Urandamishaji wa Mendel wa Sampuli Mbili (two-sample Mendelian randomization, MR), ni mbinu ya uhitimishaji wa kisababishi wa kijeni inayolenga kupima uhusiano wa kisababishi kati ya mfiduo na matokeo ya afya kwa njia iliyo thabiti zaidi dhidi ya vichanganyaji vya uchunguzi na usababishaji wa kinyume, kwa kutumia lahaja za kijeni zinazohusiana kwa nguvu na mfiduo kama vigezo ala. Utafiti huu ulitathmini fenotipu sita za usingizi pamoja na matokeo ya uzazi wa wanawake na afya zinazohusiana ndani ya mfumo mmoja wa MR uliosawazishwa. Ugunduzi wenye nguvu zaidi ni kwamba mwelekeo wa kijeni wa kukosa usingizi unahusishwa na uwezekano mkubwa wa PMOS, hedhi isiyo ya kawaida, endometriosis na utasa wa wanawake. BMI ilipatanisha sehemu ndogo lakini inayoweza kutambuliwa kitakwimu ya uhusiano wa kukosa usingizi na PMOS pamoja na hedhi isiyo ya kawaida. Hata hivyo, utafiti ni preprint ambayo haijapitiwa na rika; matokeo ya MR si jaribio la matibabu lililorandamishwa na yanategemea uhalali wa ala, pleiotropy, ulinganifu wa ancestry na dhana nyingine za kimethodolojia.

Katika uchanganuzi wa IVW, kwa kukosa usingizi ilipatikana PMOS OR=2,05 (%95 GA 1,74–2,40), hedhi isiyo ya kawaida OR=2,29 (1,87–2,81), endometriosis OR=2,06 (1,63–2,60) na utasa wa wanawake OR=1,57 (1,23–2,00). Matokeo haya manne ya msingi ya uzazi yalisalia kuwa muhimu baada ya marekebisho ya Benjamini–Hochberg FDR. Kukosa usingizi pia kulihusishwa na OSA kwa OR=2,30; usingizi wa mchana na OSA kwa OR=2,91 na kusinzia mchana na OSA kwa OR=1,65; hata hivyo, kwa sababu ya utofauti mkubwa wa SNP na uwezekano wa pleiotropy katika jozi za OSA, matokeo haya yanapaswa kutafsiriwa kwa tahadhari zaidi.

Hakuna athari ya moja kwa moja yenye umuhimu wa FDR ya muda wa kawaida wa usingizi iliyobainika katika matokeo sita ya binary. Muda mrefu zaidi wa kawaida wa usingizi, uliotegemea ala tano pekee, ulihusishwa na umri wa menarche kuwa takriban miaka 0,39 baadaye na, kwa kuwa ulibaki kwenye mpaka wa FDR=0,050, unapaswa kuchukuliwa kuwa ugunduzi wa kutengeneza nadharia tete. Hakuna uhusiano muhimu uliopatikana katika matokeo makuu kwa chronotype. Katika fenotipu ambazo MR ya mwelekeo wa kinyume iliwezekana, hakuna matokeo muhimu yaliyopatikana; lakini kwa baadhi ya mifiduo mikuu kama kukosa usingizi na usingizi wa mchana, uchanganuzi wa mwelekeo wa kinyume haukukamilishwa.

Uhusiano kati ya usingizi na afya ya uzazi wa wanawake umechunguzwa kwa muda mrefu kupitia tafiti za uchunguzi. Uhusiano umeripotiwa kati ya kazi za zamu, kuvurugika kwa mzunguko wa circadian, kukosa usingizi na matatizo mbalimbali ya uzazi. Hata hivyo, katika data za uchunguzi kuna matatizo mawili makuu: vigezo changanyishi vinavyoathiri kwa wakati mmoja tatizo la usingizi na ugonjwa wa uzazi, na ugonjwa wenyewe kuvuruga usingizi na hivyo kuunda usababishaji wa kinyume.

Utafiti huu unashughulikia tatizo hilo kwa kutumia ala za kijeni. Mgawanyo wa lahaja za kijeni za germline wakati wa urutubishaji huwawezesha watafiti kutumia mwelekeo wa kijeni kwa fenotipu ya usingizi kama ala iliyoathiriwa kwa kiwango kidogo na hali za kila siku za maisha. Mbinu hii si jaribio lililorandamishwa lenye udhibiti; hata hivyo, iwapo dhana fulani zitatimizwa, inaweza kutoa ushahidi wenye nguvu zaidi kuhusu mwelekeo wa kisababishi kuliko uhusiano wa kawaida wa uchunguzi.

Urandamishaji wa Mendel wa Sampuli Mbili ni nini?

Urandamishaji wa Mendel wa sampuli mbili ni mbinu ya variable-ala inayokadiria athari ya kisababishi kwa kuchukua athari za lahaja za kijeni zinazohusiana na mfiduo kutoka seti moja ya data ya GWAS na uhusiano wao na matokeo ya afya kutoka seti ya pili ya GWAS iliyo huru au kwa kiwango kikubwa tofauti; kwa tafsiri ya kuaminika, ala za kijeni zinapaswa kuhusiana na mfiduo, ziwe huru dhidi ya vichanganyaji vya uhusiano wa mfiduo–matokeo, na ziathiri matokeo hasa kupitia mfiduo unaochunguzwa.

Dhana tatu za msingi za ala katika MR

Sehemu ya mbinu ya chanzo inategemea dhana tatu za kawaida za variable-ala. Ya kwanza ni dhana ya relevance: SNP zinazotumiwa zinapaswa kuwa na uhusiano wa kutosha na fenotipu ya usingizi. Ya pili ni dhana ya independence: SNP zinapaswa kuwa huru dhidi ya vichanganyaji vya uhusiano wa mfiduo–matokeo. Ya tatu ni dhana ya exclusion restriction: SNP haipaswi kuathiri matokeo kupitia njia tofauti ya kibayolojia nje ya mfiduo unaochunguzwa.

Dhana ya tatu inaweza kuvunjika hasa kwa sababu ya horizontal pleiotropy. Utafiti unajaribu kutathmini hatari hii kwa kutumia MR-Egger, weighted median, Cochran's Q, I², leave-one-out, uchanganuzi wa outlier wa mtindo wa MR-PRESSO na ukaguzi wa mwelekeo wa Steiger badala ya kutegemea estimator moja tu ya MR.

Fenotipu sita za usingizi zilizochunguzwa

Kizingiti cha umuhimu wa kiwango cha genomu kilitumika kwa ala zote, na lahaja zenye takwimu ya F chini ya 10 zilitolewa ili kupunguza upendeleo wa ala dhaifu. Kwa kuwa hakukuwa na paneli ya marejeo ya linkage disequilibrium ya eneo hilo, clumping ilifanywa kwa umbali wa kimwili wa 1 Mb badala ya vizuizi vya LD. Chaguo hili la kiufundi lilipunguza sana idadi ya ala hasa kwa muda wa kawaida wa usingizi na chronotype.

Fenotipu za matokeo

Matokeo ya binary yalichukuliwa kutoka FinnGen release 12: PMOS, endometriosis, uterin leiomyomata, hedhi isiyo ya kawaida, utasa wa wanawake na OSA. Matokeo endelevu ya muda wa uzazi ni umri wa menarche na umri wa menopause ya asili.

Utafiti unatumia jina polyendocrine metabolic ovarian syndrome (PMOS) lililopendekezwa mwaka 2026. Hata hivyo, endpoint ya msingi ya FinnGen bado inabeba kitambulisho E4_PCOS_CONCORTIUM pamoja na istilahi ya kihistoria ya PCOS. Kwa hiyo, katika maandishi ya Verianla PMOS huhifadhiwa kama jina canonical la utafiti huku usimbaji wa kihistoria wa PCOS wa chanzo cha data ukiendelea kuonekana.

Kutokulingana kwa idadi ya visa ndani ya chanzo

Toleo la awali la Table 1 la makala na toleo la “Tables for submission” katika sehemu ya mwisho vinaripoti idadi tofauti za visa na vidhibiti katika baadhi ya endpoint za FinnGen. Kwa PMOS, visa 42.630 na vidhibiti 239.434 vinaonekana kuwa thabiti, lakini kuna tofauti kati ya majedwali mawili kwa matokeo kama endometriosis, hedhi isiyo ya kawaida, utasa wa wanawake na OSA. Chanzo hakielezi sababu ya tofauti hii. Kwa hiyo, idadi hizi hazijahesabiwa upya kama sehemu ya makadirio ya athari wala kuunganishwa kwa siri kuwa thamani moja ya uhakika.

Mbinu kuu ya kitakwimu

Makadirio makuu ya athari yalipatikana kwa mbinu ya multiplicative random-effects IVW. MR-Egger na weighted median zilitumika kama estimators za ziada. Waandishi hawakuchukulia kuwa inatosha athari ya kisababishi inayoungwa mkono kutokea katika estimator moja tu; walitafuta ulinganifu wa mwelekeo katika estimators kadhaa.

Heterogeneity kati ya SNP ilitathminiwa kwa Cochran's Q na I², na I²>%50 ikawekwa alama kama heterogeneity muhimu. Katika uchanganuzi wa leave-one-out, kila SNP iliondolewa kwa zamu ili kuchunguza iwapo matokeo yalikuwa yanaendeshwa na lahaja moja ya kijeni. Katika ukaguzi wa mtindo wa MR-PRESSO, SNP zenye thamani ya residual iliyosanifishwa zaidi ya 3 SD ziliondolewa na IVW ikahesabiwa upya.

Marekebisho ya Benjamini–Hochberg FDR yalitumika kwa jozi 36 za msingi za forward. FDR<0,05 ilifafanuliwa kuwa muhimu, na 0,05–0,10 kuwa “suggestive”.

Utafiti uligundua nini kuhusu kukosa usingizi na matokeo ya uzazi wa wanawake?

Uchanganuzi wa IVW uliorekebishwa kwa FDR unaonyesha kwamba mwelekeo wa kijeni wa kukosa usingizi unahusishwa na uwezekano mkubwa wa PMOS, hedhi isiyo ya kawaida, endometriosis na utasa wa wanawake; matokeo haya hutoa ushahidi wa kisababishi wa kijeni chini ya dhana za MR, lakini si ushahidi wa kliniki wa uingiliaji unaoonyesha kwamba kutibu kukosa usingizi kutapunguza magonjwa haya kwa kiwango hicho hicho.

Matokeo ya kukosa usingizi→PMOS yalibaki katika OR=2,00–2,08 katika uchanganuzi wa leave-one-out; kwa hiyo SNP moja haiamui makadirio makuu. Katika jozi ya kukosa usingizi→endometriosis, baada ya kuondoa SNP sita za outlier, OR ilipungua kutoka 2,06 hadi 1,90 lakini umuhimu wa kitakwimu uliendelea kuwepo.

Ni nini kilichopatikana kwa uterin leiomyomata?

Katika matokeo ya msingi, kukosa usingizi→uterin leiomyomata hakuripotiwi kama ugunduzi muhimu kwa FDR. Badala yake, kwa muda wa kawaida wa usingizi kuna tu ishara ya suggestive kinga katika kiwango cha OR=0,55 (%95 GA 0,34–0,89; nominal p=0,014; FDR=0,064). Katika aya ya hitimisho ya chanzo, kutaja kukosa usingizi kama sababu ya hatari ya leiomyomata hakulingani na jedwali la kina la matokeo; kwa hiyo Verianla halichukulii tamko hilo la conclusion kuwa ugunduzi mkuu.

Muda wa usingizi wa multi-ancestry na PMOS

Kwa subset ya ala za asili ya Ulaya ya muda wa usingizi wa multi-ancestry, uhusiano unaowezekana wa kinga na PMOS katika OR=0,83 (%95 GA 0,71–0,98; p=0,025; FDR=0,088) uliripotiwa. Kwa kuwa FDR iko juu ya 0,05, matokeo si ugunduzi mkuu wenye umuhimu bali ni ishara “suggestive” kwa mujibu wa ufafanuzi wa chanzo.

Chronotype

Chronotype haikuonyesha uhusiano muhimu katika kiwango cha FDR<0,10 na mojawapo ya matokeo sita ya binary. Matokeo haya ya null hayathibitishi kwamba chronotype haiwezi kuhusiana na afya ya uzazi katika hali yoyote; idadi ya ala katika utafiti ni 11 pekee na sehemu kubwa ya loci zilizoripotiwa awali zilipotea wakati wa clumping/harmonization.

Muda wa menarche na menopause

Katika uchanganuzi wa jozi kumi na mbili za sleep–continuous-outcome, ni uhusiano wa muda wa kawaida wa usingizi→umri wa menarche pekee uliopita mpaka wa FDR. Kwa muda mrefu zaidi wa usingizi uliotabiriwa kijeni, umri wa menarche ulikuwa β=+0,39 mwaka (%95 GA 0,12–0,66; p=4,2×10⁻³; FDR=0,050) baadaye. MR-Egger β=+0,41 na weighted median β=+0,49 zilionyesha ulinganifu wa mwelekeo.

Hata hivyo, matokeo yanategemea ala tano pekee. Ingawa makadirio ya leave-one-out yalibaki kati ya +0,32 na +0,49 mwaka, waandishi wanaelezea uhusiano huu kama ugunduzi wa kutengeneza nadharia tete unaohitaji uthibitisho huru kutokana na idadi ndogo ya ala.

Uhusiano wa nominal wa chronotype na umri wa menopause ya asili wa β=-0,91 mwaka una p=0,035, lakini kwa kuwa FDR=0,21 haupiti marekebisho ya majaribio mengi.

Matokeo ya moja kwa moja ya BMI

Uhusiano wa nominal kati ya BMI na endometriosis wenye OR=0,88, p=0,040 haukupita marekebisho ya FDR. Ingawa makadirio ya mwelekeo wa kinga yalionekana kwa SHBG katika PMOS na utasa wa wanawake, hayakuwa muhimu kitakwimu.

Upatanishi wa BMI

Katika uchanganuzi wa upatanishi wa MR wa hatua mbili, kwa njia ya kukosa usingizi→BMI ilipatikana a=0,333 (%95 GA 0,077–0,589; p=0,011). Kwa kukosa usingizi→PMOS, athari isiyo ya moja kwa moja kupitia BMI ilihesabiwa kuwa +0,058 (SE=0,026; p=0,026), na kwa kukosa usingizi→hedhi isiyo ya kawaida +0,051 (SE=0,025; p=0,038).

Chanzo kinasema wazi kwamba mbinu ya product-of-coefficients haitoi utenganishaji kamili wa upatanishi wa kisababishi. Kwa hiyo, asilimia ya aina ya “%X ya athari ya kukosa usingizi inatokana na BMI” haikuhesabiwa.

Upatanishi wa SHBG haukuweza kuhesabiwa rasmi. Chanzo kinasema kwamba taarifa iliyokosekana ya non-effect allele na kutokuwa na uhakika wa strand kusikoweza kutatuliwa katika GWAS ya SHBG kulizuia harmonization ya kuaminika ya exposure→SHBG.

Kwa nini colocalization ni muhimu?

Wakati MR hutumia athari ya wastani ya kijeni katika lahaja nyingi huru, colocalization huchunguza ikiwa mfiduo na matokeo katika eneo lilelile la genomu yanashiriki variant ileile ya kisababishi. Kwa hiyo, matokeo muhimu ya MR na PP.H4 ya chini si lazima yapingane; lakini kukosekana kwa ushahidi wenye nguvu wa variant ya pamoja kunahitaji tafsiri ya tahadhari zaidi kuhusu utaratibu wa locus maalum.

Katika instrument-set colocalization, jozi zote kumi muhimu/zinazowezekana zilikuwa na PP.H4<0,20. Kati ya jozi ambazo uchanganuzi kamili wa kikanda uliwezekana, ni kusinzia mchana→OSA pekee kulikuwa na ushahidi wenye nguvu wa variant ya pamoja ya kisababishi kwa PP.H4=0,726. Katika jozi za udhibiti hasi chronotype→PMOS na chronotype→endometriosis, PP.H4<0,02.

Mbinu na Matokeo ya Utafiti

Vyanzo vya data na muundo wa ancestry

Takwimu kubwa za muhtasari wa GWAS zilizochapishwa zilitumika kwa mifiduo ya usingizi, BMI, SHBG, umri wa menarche na umri wa menopause. Matokeo ya binary yalichukuliwa kutoka FinnGen release 12. Seti za data za outcome zinatokana na idadi ya watu wa Finland, huku sehemu kubwa ya mifiduo ikitokana na sampuli za asili ya Ulaya au UK Biobank/miungano ya Ulaya.

Ingawa GWAS ya muda wa usingizi wa multi-ancestry ina vikundi tofauti vya ancestry, ni lahaja za asili ya Ulaya pekee zilizohifadhiwa kama ala ili kuongeza ulinganifu wa idadi ya watu na matokeo ya FinnGen. Kwa hiyo, utafiti si “multi-ancestry validation”; ujanibishaji wa matokeo kwa vikundi vingine vya ancestry unapaswa kupimwa tofauti.

Harmonization

Lahaja zenye umuhimu wa kiwango cha genomu ziliclumpiwa kwa umbali wa kimwili wa 1 Mb. Ala zenye F<10 zilitolewa. Allele za exposure na outcome zilioanishwa moja kwa moja kwanza; ilipohitajika, mwelekeo wa effect/non-effect allele uligeuzwa na ishara ya athari ikarekebishwa. Jozi palindromic A/T na C/G zenye mwelekeo wa strand usioeleweka zilitolewa kwenye uchanganuzi ikiwa hazikuweza kutatuliwa.

Uchanganuzi wa unyeti

Makadirio ya msingi ya IVW kuwa katika mwelekeo uleule na MR-Egger na weighted median ni safu muhimu ya ushahidi kwa matokeo makuu. Katika jozi zote saba zenye umuhimu wa FDR, mielekeo ya makadirio inaendana. Hata hivyo, ulinganifu wa mwelekeo peke yake hauthibitishi dhana za ala.

Katika jozi za OSA, I² iko juu ya %60. Egger intercept ya usingizi wa mchana→OSA ni tofauti na sifuri kwa p=0,019 na huongeza uwezekano wa horizontal pleiotropy. Kwa hiyo, matokeo ya OSA yanapaswa kuwekwa kando na seti kuu ya ushahidi wa fenotipu za uzazi.

Alama za mwelekeo wa Steiger katika jozi muhimu ziko kati ya 0,38–0,57 na ziko chini ya kizingiti cha msaada cha 0,6 kilichotumiwa na chanzo. Alama hizi hazionyeshi mwelekeo wa kinyume wenye nguvu, lakini pia hazitoi uthibitisho wa kiwango cha kizingiti cha kawaida kwa mwelekeo wa forward.

MR ya mwelekeo wa kinyume

MR ya mwelekeo wa kinyume ilitumika kupima ikiwa matokeo ya afya yanaathiri kwa sababu fenotipu za usingizi. Hata hivyo, kwa kuwa takwimu kamili za muhtasari za exposure-side zilipatikana tu kwa muda wa kawaida wa usingizi, chronotype na kusinzia mchana, reverse MR haikuweza kukamilishwa kwa kukosa usingizi, usingizi wa mchana na muda wa usingizi wa multi-ancestry.

Chanzo kinaripoti hapa jumla mbili tofauti za estimable-pair, 15 na 14. Maelezo ya kina zaidi yanasema kwamba jozi 14 zilikuwa estimable kwa sababu katika hedhi isiyo ya kawaida kulikuwa na outcome instrument moja tu. Katika ripoti zote mbili, jozi za mwelekeo wa kinyume zinazoweza kutathminiwa si muhimu. Matokeo haya ya null hayapaswi kuchukuliwa kuwa ushahidi wa moja kwa moja wa mwelekeo wa kinyume kwa kukosa usingizi, kwa sababu reverse MR ya kukosa usingizi haikuweza kufanywa.

Je, matokeo haya ya MR yanathibitisha usababishaji kwa maana ya kliniki?

Hapana. Urandamishaji wa Mendel unaweza kutoa ushahidi wa kisababishi wenye nguvu zaidi kuliko uchanganuzi wa uchunguzi dhidi ya matatizo ya vichanganyaji na usababishaji wa kinyume, lakini matokeo yanategemea dhana kama uhalali wa ala za kijeni, udhibiti wa kutosha wa horizontal pleiotropy, ulinganifu wa ancestry na mwingiliano wa sampuli; utafiti huu si jaribio la uingiliaji lililorandamishwa linaloonyesha kwamba kutibu kukosa usingizi kutapunguza PMOS, endometriosis au utasa.

Vikwazo vikuu

• Utafiti ni preprint ambayo haijapitiwa na rika.
• Reverse MR haikukamilishwa kwa kukosa usingizi, usingizi wa mchana na muda wa usingizi wa multi-ancestry.
• Kwa kuwa hakukuwa na paneli ya marejeo ya LD ya eneo, 1 Mb physical-distance clumping ilitumika.
• Upotevu wa ala ni mkubwa hasa kwa muda wa usingizi na chronotype, na hupunguza nguvu ya kitakwimu.
• Njia zinazowezekana za pleiotropy kama elimu, uvutaji sigara na pombe hazikurekebishwa tofauti kwa kutumia Multivariable MR.
• Horizontal pleiotropy haiwezi kuondolewa kabisa.
• Sampuli kwa kiasi kikubwa ni za asili ya Ulaya; ujanibishaji kwa ancestry nyingine ni mdogo.
• Mwingiliano wa sampuli kati ya UK Biobank/GWAS za Ulaya na FinnGen ulidhaniwa kuwa mdogo kiasi cha kupuuzwa, lakini haukupimwa rasmi.
• Upatanishi wa BMI unategemea mbinu ya product-of-coefficients; si causal-mediation decomposition kamili.
• Itifaki iliandikwa ndani ya taasisi kabla ya uchanganuzi lakini haikusajiliwa mapema kwenye jukwaa la umma.
• Ndani ya chanzo kuna kutokulingana katika baadhi ya ukubwa wa sampuli/idadi za visa, idadi ya jozi za reverse-MR na kauli ya uterin leiomyomata katika conclusion.

Matokeo yanayoungwa mkono na utafiti

• Mwelekeo wa kijeni wa kukosa usingizi unahusishwa na IVW odds ratios za juu zaidi kwa PMOS, hedhi isiyo ya kawaida, endometriosis na utasa wa wanawake, na matokeo yanapita marekebisho ya FDR.
• BMI inaonyesha njia ndogo lakini inayoweza kutambuliwa isiyo ya moja kwa moja katika uhusiano wa kukosa usingizi→PMOS na kukosa usingizi→hedhi isiyo ya kawaida.
• Usingizi wa mchana na kusinzia mchana huonyesha ishara chanya za MR pamoja na OSA; matokeo haya yanapaswa kutafsiriwa kwa tahadhari zaidi kutokana na heterogeneity kubwa.
• Kuna ishara ya kutengeneza nadharia tete, inayotegemea ala tano pekee, kwamba muda mrefu wa kawaida wa usingizi unaweza kuchelewesha umri wa menarche.
• Hakuna uhusiano muhimu uliobainika katika matokeo makuu ya binary yaliyorekebishwa kwa FDR kwa chronotype.
• Uchanganuzi wa reverse MR ulioweza kufanywa haukuonyesha athari muhimu ya mwelekeo wa kinyume.

Matokeo ambayo utafiti hauungi mkono

• Haijaonyeshwa kwamba kutibu kukosa usingizi kutapunguza PMOS au utasa kwa kiwango fulani.
• Haijathibitishwa kwamba kuongeza muda wa usingizi kutapunguza hatari ya leiomyomata kwa maana ya kliniki.
• Kwamba kukosa usingizi huongeza hatari ya uterin leiomyomata hakuungwi mkono na majedwali ya kina ya matokeo.
• Matokeo ya OSA hayapaswi kutafsiriwa kama matokeo ya magonjwa ya uzazi ya wanawake pekee.
• Matokeo hayawezi kujumlishwa moja kwa moja kwa vikundi vya ancestry visivyo vya Ulaya.
• Matokeo ya null ya reverse MR hayaondoi usababishaji wa kinyume kwa kukosa usingizi; uchanganuzi wa reverse wa kukosa usingizi haukufanywa.
• Matokeo ya colocalization hayakuthibitisha variant moja ya kisababishi ya pamoja katika jozi kuu kama kukosa usingizi→PMOS.

Maana ya kliniki na utafiti

Chanzo kinaweka kukosa usingizi na BMI kama malengo yanayoweza kubadilishwa kwa afya ya uzazi-kimetaboliki. Hata hivyo, kauli hii si matokeo ya ufanisi wa matibabu. Kitaalamu, ikiwa kutibu kukosa usingizi kunapunguza matukio ya magonjwa fulani ya uzazi ya wanawake lazima kuonyeshwe tofauti katika tafiti za mbele na za uingiliaji.

Kwa hatua zinazofuata za utafiti, chanzo kinapendekeza LD-aware colocalization, replication katika vikundi tofauti vya ancestry, paneli pana zaidi ya matokeo endelevu ya uzazi na uchanganuzi mpana zaidi wa reverse-direction.

Maelezo ya Chanzo na Mbinu

Kichwa asilia: Sleep Traits, Adiposity, and Female Reproductive Outcomes: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Study

Waandishi: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan.

Mwandishi wa mawasiliano: Yong Tan.

Taasisi: Department of Gynecology na Department of Reproductive Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China.

Jukwaa: SSRN; abstract no. 7536111.

Aina ya chanzo: Preprint ya urandamishaji wa Mendel wa sampuli mbili wa pande mbili inayotegemea takwimu za muhtasari za GWAS zinazopatikana kwa umma.

Hali ya mapitio ya rika: Chanzo kinaeleza wazi kwamba hakijapitiwa na rika.

DOI: PDF ya chanzo haitaji DOI tofauti kwa utafiti; DOI isiyothibitishwa haijaongezwa.

Tarehe ya uchapishaji: Kwa kuwa PDF ya chanzo haitaji kwa kuaminika tarehe wazi ya utafiti, tarehe haijabuniwa.

Leseni: Hakuna Creative Commons maalum kwa utafiti au leseni sawa ya matumizi tena ya wazi iliyotambuliwa katika PDF ya chanzo; leseni wazi haijadhaniwa.

Ufadhili: National Natural Science Foundation of China, Key Program No. 82330125.

Mgongano wa maslahi: Waandishi wanatangaza kuwa hakuna competing interest.

Maadili: Utafiti ulitumia tu takwimu za muhtasari za GWAS zilizofichua utambulisho na zinazopatikana kwa umma; hakuna data mpya ya mtu binafsi iliyokusanywa na hakuna utafiti mpya wa washiriki binadamu uliofanywa. Kwa mujibu wa chanzo, kwa hiyo idhini mpya ya kamati ya maadili ya taasisi haikuhitajika.

Upatikanaji wa data: Takwimu kuu za muhtasari za GWAS zilizotumika zinapatikana kwa umma. Majedwali ya ala yaliyopatikana baada ya harmonization na ukubwa wa athari za outcome yanaweza kupatikana kutoka kwa corresponding author kwa ombi linalofaa.

Upatikanaji wa msimbo: Imepangwa kuchapisha msimbo wa uchanganuzi katika hazina ya umma ya GitHub na kwa Zenodo DOI baada ya kukubaliwa; katika hatua ya preprint unaweza kuombwa kutoka kwa corresponding author.

Michango ya CRediT: Conceptualization: Jie Chen, Yong Tan; Methodology: Jie Chen; Software: Jie Chen; Validation: Jie Chen, Qingling Ren; Formal analysis: Jie Chen; Investigation: Jie Chen, Qingling Ren; Resources: Yong Tan; Data curation: Jie Chen; Writing – original draft: Jie Chen; Writing – review & editing: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan; Visualization: Jie Chen; Supervision na Project administration: Yong Tan.

Mbinu kuu ya kitakwimu: Multiplicative random-effects IVW; MR-Egger; weighted median; Cochran's Q; I²; leave-one-out; uchanganuzi wa outlier wa mtindo wa MR-PRESSO; Steiger directionality; Benjamini–Hochberg FDR; upatanishi wa BMI wa hatua mbili; instrument-set ya Kibayesi na colocalization ya kikanda.

Kutokulingana kuu ndani ya chanzo: Ukubwa wa sampuli ya GWAS ya kukosa usingizi unatofautiana kati ya maandishi ya mbinu na jedwali la submission; idadi za visa za baadhi ya endpoint za FinnGen zinatofautiana katika mawasilisho mawili ya Table 1; reverse MR inatoa idadi mbili tofauti za jozi, 15 na 14; kauli ya kukosa usingizi–uterin leiomyomata katika conclusion hailingani na jedwali la kina la matokeo. Verianla halijarekebisha mapengo haya kimyakimya.

Kikomo kikuu cha tafsiri: Ingawa urandamishaji wa Mendel ni zana yenye nguvu ya uhitimishaji wa kisababishi wa kijeni, si jaribio la matibabu lililorandamishwa. Matokeo yanategemea uhalali wa ala, pleiotropy, muundo wa idadi ya watu na dhana ya uhuru wa sampuli.

Mbinu ya hakimiliki: Mpangilio wa kuona wa vielelezo vya chanzo haukunakiliwa. Mahusiano ya kisayansi ya Kielelezo 1 yalijengwa upya katika jedwali/mtiririko wa kisemantiki wa asili, na matokeo ya nambari ya Kielelezo 2 yalipangwa kwa namna inayofaa kwa taswira ya Verianla bila kutegemea mpangilio wa jedwali la chanzo.