İki nümunəli Mendel randomizasiyası (two-sample Mendelian randomization, MR), məruz qalma ilə güclü şəkildə əlaqəli genetik variantlardan instrumental dəyişən kimi istifadə etməklə məruz qalma ilə sağlamlıq nəticəsi arasındakı səbəb əlaqəsini müşahidəvi qarışdırıcı amillərə və əks səbəbiyyətə qarşı daha davamlı şəkildə sınamağı hədəfləyən genetik səbəb çıxarımı üsuludur. Bu tədqiqat altı yuxu fenotipini qadın reproduktiv və əlaqəli sağlamlıq nəticələri ilə eyni harmonizasiya olunmuş MR çərçivəsində qiymətləndirmişdir. Ən güclü tapıntı yuxusuzluğa genetik meylliliyin PMOS, anormal menstruasiya, endometrioz və qadın sonsuzluğu üçün daha yüksək ehtimallarla əlaqəli olmasıdır. BMI, yuxusuzluğun PMOS və anormal menstruasiya ilə əlaqəsinin kiçik, lakin statistik olaraq aşkar edilə bilən bir hissəsinə vasitəçilik etmişdir. Bununla belə, tədqiqat resenziyadan keçməmiş preprintdir; MR nəticələri randomizə olunmuş müalicə sınağı deyil və instrumental dəyişənlərin etibarlılığı, pleiotropiya, ancestry uyğunluğu və digər metodoloji fərziyyələrdən asılıdır.

IVW analizində yuxusuzluq üçün PMOS OR=2,05 (%95 GA 1,74–2,40), anormal menstruasiya OR=2,29 (1,87–2,81), endometrioz OR=2,06 (1,63–2,60) və qadın sonsuzluğu OR=1,57 (1,23–2,00) müəyyən edilmişdir. Bu dörd əsas reproduktiv nəticə Benjamini–Hochberg FDR düzəlişindən sonra da əhəmiyyətlidir. Yuxusuzluq həmçinin OSA ilə OR=2,30; gündüz yuxululuğu OSA ilə OR=2,91 və gündüz mürgüləməsi OSA ilə OR=1,65 səviyyəsində əlaqəlidir; lakin OSA cütlərində yüksək SNP heterogenliyi və mümkün pleiotropiya səbəbindən bu nəticələr daha ehtiyatla şərh edilməlidir.

Adi yuxu müddətinin altı ikili nəticə üzərində FDR-əhəmiyyətli birbaşa təsiri aşkar edilməmişdir. Yalnız beş instrumentə əsaslanan daha uzun adi yuxu müddəti menarş yaşının təxminən 0,39 il daha gec olması ilə əlaqəlidir və FDR=0,050 sərhədində qaldığından hipotez yaradan nəticə kimi qəbul edilməlidir. Xronotip üçün əsas nəticələrdə əhəmiyyətli əlaqə tapılmamışdır. Əks istiqamətli MR-ın aparıla bildiyi fenotiplərdə əhəmiyyətli nəticə əldə edilməmişdir; lakin yuxusuzluq və gündüz yuxululuğu kimi bəzi əsas məruz qalmalar üçün əks istiqamətli analiz tamamlanmamışdır.

Yuxu ilə qadın reproduktiv sağlamlığı arasındakı əlaqə uzun müddətdir müşahidəvi tədqiqatlarla araşdırılır. Növbəli iş, sirkadiyan pozuntu, yuxusuzluq və müxtəlif reproduktiv problemlər arasında əlaqələr bildirilmişdir. Lakin müşahidəvi məlumatlarda iki əsas problem vardır: həm yuxu pozuntusuna, həm də reproduktiv xəstəliyə eyni vaxtda təsir edən qarışdırıcı dəyişənlər və xəstəliyin özünün yuxunu pozaraq əks səbəbiyyət yaratması.

Tədqiqat bu problemi genetik instrumentlərdən istifadə etməklə araşdırır. Cinsiyyət hüceyrəsi xəttindəki genetik variantların mayalanma zamanı paylanması tədqiqatçılara yuxu fenotipinə genetik meylliliyi gündəlik həyat şəraitindən nisbətən az təsirlənən bir instrument kimi istifadə etməyə imkan verir. Bu yanaşma randomizə olunmuş nəzarətli sınaq deyil; lakin müəyyən fərziyyələr ödənildikdə adi müşahidəvi əlaqələrlə müqayisədə səbəb istiqaməti haqqında daha güclü sübut yarada bilər.

İki nümunəli Mendel randomizasiyası nədir?

İki nümunəli Mendel randomizasiyası məruz qalma ilə əlaqəli genetik variantların təsirini bir GWAS məlumat dəstindən, sağlamlıq nəticəsi ilə əlaqəsini isə müstəqil və ya böyük ölçüdə ayrı ikinci GWAS məlumat dəstindən götürərək səbəb təsirini qiymətləndirən instrumental-dəyişən üsuludur; etibarlı şərh üçün genetik instrumentlərin məruz qalma ilə əlaqəli olması, məruz qalma–nəticə əlaqəsinin qarışdırıcılarından müstəqil olması və nəticəyə əsasən araşdırılan məruz qalma vasitəsilə təsir etməsi tələb olunur.

MR-ın üç əsas instrumental fərziyyəsi

Mənbənin metod bölməsi üç klassik instrumental-dəyişən fərziyyəsinə əsaslanır. Birincisi relevance fərziyyəsidir: istifadə olunan SNP-lər yuxu fenotipi ilə kifayət qədər güclü əlaqəli olmalıdır. İkincisi independence fərziyyəsidir: SNP-lər məruz qalma–nəticə əlaqəsinin qarışdırıcılarından müstəqil olmalıdır. Üçüncüsü exclusion restriction fərziyyəsidir: SNP nəticəyə məruz qalma xaricində ayrıca bioloji yol vasitəsilə təsir etməməlidir.

Üçüncü fərziyyə xüsusilə horizontal pleiotropy səbəbindən pozula bilər. Tədqiqat bu riski tək bir MR estimatoruna güvənmək əvəzinə MR-Egger, weighted median, Cochran's Q, I², leave-one-out, MR-PRESSO tipli kənar dəyər analizi və Steiger istiqamətlilik yoxlaması ilə qiymətləndirməyə çalışır.

Araşdırılan altı yuxu fenotipi

Bütün instrumentlərdə genom miqyasında əhəmiyyətlilik həddi istifadə edilmiş, F statistikası 10-dan aşağı olan variantlar zəif instrument qərəzini azaltmaq üçün çıxarılmışdır. Yerli linkage disequilibrium istinad paneli olmadığından clumping əməliyyatı LD blokları əvəzinə 1 Mb fiziki məsafə ilə aparılmışdır. Bu texniki seçim xüsusilə adi yuxu müddəti və xronotip üçün instrument sayını ciddi şəkildə azaltmışdır.

Nəticə fenotipləri

İkili nəticələr FinnGen release 12-dən götürülmüşdür: PMOS, endometrioz, uterin leiomyomata, anormal menstruasiya, qadın sonsuzluğu və OSA. Davamlı reproduktiv zamanlama nəticələri isə menarş yaşı və təbii menopoz yaşıdır.

Tədqiqat 2026-da təklif edilən polyendocrine metabolic ovarian syndrome (PMOS) adından istifadə edir. Bununla belə, əsas FinnGen endpoint-i hələ də E4_PCOS_CONCORTIUM identifikatorunu və tarixi PCOS terminologiyasını daşıyır. Buna görə Verianla mətnində PMOS tədqiqatın canonical adı kimi qorunarkən, məlumat mənbəyinin tarixi PCOS kodlaşdırması da görünən saxlanılır.

Mənbə daxilində hal sayı uyğunsuzluğu

Məqalənin erkən Table 1 versiyası ilə son bölmədəki “Tables for submission” versiyası bəzi FinnGen endpoint-lərində fərqli hal və nəzarət sayları bildirir. PMOS üçün 42.630 hal və 239.434 nəzarət uyğun görünür, lakin endometrioz, anormal menstruasiya, qadın sonsuzluğu və OSA kimi nəticələrdə iki cədvəl arasında fərq vardır. Mənbə bu fərqin səbəbini izah etmir. Buna görə həmin saylar təsir qiymətləndirmələrinin bir hissəsi kimi yenidən hesablanmamış və ya gizlicə vahid dəqiq dəyərdə birləşdirilməmişdir.

Birincil statistik yanaşma

Əsas təsir qiymətləndirmələri multiplicative random-effects IVW üsulu ilə əldə edilmişdir. MR-Egger və weighted median üsulları tamamlayıcı estimatorlar kimi istifadə edilmişdir. Müəlliflər dəstəklənən səbəb təsirinin yalnız bir estimatordan çıxmasını kifayət saymamış; bir neçə estimatorda istiqamət uyğunluğu axtarmışlar.

SNP-lərarası heterogenlik Cochran's Q və I² ilə qiymətləndirilmiş, I²>%50 mühüm heterogenlik kimi işarələnmişdir. Leave-one-out analizində hər SNP növbə ilə çıxarılaraq nəticənin tək bir genetik variant tərəfindən yönləndirilib-yönləndirilmədiyi araşdırılmışdır. MR-PRESSO tipli yoxlamada standartlaşdırılmış rezidual dəyəri 3 SD-dən yuxarı olan SNP-lər çıxarılmış və IVW yenidən hesablanmışdır.

Birincil 36 forward cüt üçün Benjamini–Hochberg FDR düzəlişi tətbiq edilmişdir. FDR<0,05 əhəmiyyətli, 0,05–0,10 aralığı isə “suggestive” kimi müəyyən edilmişdir.

Yuxusuzluq ilə qadın reproduktiv nəticələri arasında tədqiqat nə tapdı?

Tədqiqatın FDR-düzəlişli IVW analizləri yuxusuzluğa genetik meylliliyin PMOS, anormal menstruasiya, endometrioz və qadın sonsuzluğu üçün daha yüksək ehtimallarla əlaqəli olduğunu göstərir; bu nəticələr MR fərziyyələri altında genetik səbəb sübutu verir, lakin yuxusuzluğun müalicəsinin bu xəstəlikləri eyni nisbətdə azaldacağını göstərən klinik müdaxilə sübutu deyil.

Yuxusuzluq→PMOS nəticəsi leave-one-out analizində OR=2,00–2,08 aralığında qalmışdır; buna görə tək bir SNP əsas qiymətləndirməni müəyyən etmir. Yuxusuzluq→endometrioz cütündə altı kənar SNP çıxarıldıqda OR 2,06-dan 1,90-a düşmüş, lakin statistik əhəmiyyət qorunmuşdur.

Uterin leiomyomata üçün nə tapıldı?

Birincil nəticələrdə yuxusuzluq→uterin leiomyomata FDR-əhəmiyyətli tapıntı kimi bildirilmir. Bunun əvəzinə adi yuxu müddəti üçün OR=0,55 (%95 GA 0,34–0,89; nominal p=0,014; FDR=0,064) səviyyəsində yalnız suggestive qoruyucu siqnal vardır. Mənbənin nəticə paraqrafında yuxusuzluğun leiomyomata üçün risk amili kimi yazılması ətraflı nəticə cədvəli ilə uyğun deyil; Verianla buna görə həmin conclusion ifadəsini əsas tapıntı kimi qəbul etmir.

Çox-ancestry yuxu müddəti və PMOS

Çox-ancestry yuxu müddətinin Avropa mənşəli instrument alt dəsti üçün PMOS ilə OR=0,83 (%95 GA 0,71–0,98; p=0,025; FDR=0,088) səviyyəsində mümkün qoruyucu əlaqə bildirilmişdir. FDR 0,05-dən yuxarı olduğuna görə nəticə əhəmiyyətli əsas tapıntı deyil, mənbənin tərifinə görə “suggestive” siqnaldır.

Xronotip

Xronotip altı ikili nəticənin heç biri ilə FDR<0,10 səviyyəsində əhəmiyyətli əlaqə göstərməmişdir. Bu null nəticə xronotipin reproduktiv sağlamlıqla heç bir şəraitdə əlaqəli ola bilməyəcəyini sübut etmir; tədqiqatdakı instrument sayı yalnız 11-dir və ilkin bildirilmiş lokusların böyük hissəsi clumping/harmonizasiya mərhələsində itirilmişdir.

Menarş və menopoz zamanlaması

On iki sleep–continuous-outcome cütünün analizində yalnız adi yuxu müddəti→menarş yaşı əlaqəsi FDR həddini keçmişdir. Genetik olaraq daha uzun yuxu müddəti üçün menarş yaşı β=+0,39 il (%95 GA 0,12–0,66; p=4,2×10⁻³; FDR=0,050) daha gec olmuşdur. MR-Egger β=+0,41 və weighted median β=+0,49 ilə istiqamət uyğunluğu göstərmişdir.

Bununla belə nəticə yalnız beş instrumentə əsaslanır. Leave-one-out qiymətləndirmələri +0,32 ilə +0,49 il arasında qalsa da aşağı instrument sayı səbəbindən müəlliflər bu əlaqəni müstəqil doğrulama tələb edən hipotez yaradan tapıntı kimi təsvir edirlər.

Xronotipin təbii menopoz yaşı ilə β=-0,91 il səviyyəsində nominal əlaqəsi p=0,035 olsa da FDR=0,21 olduğuna görə çoxsaylı test düzəlişini keçmir.

BMI-nin birbaşa nəticələri

BMI ilə endometrioz arasındakı OR=0,88, p=0,040 nominal əlaqə FDR düzəlişini keçməmişdir. SHBG üçün PMOS və qadın sonsuzluğunda qoruyucu istiqamətdə qiymətləndirmələr görülsə də bunlar statistik olaraq əhəmiyyətli deyil.

BMI vasitəçiliyi

İki mərhələli MR vasitəçilik analizində yuxusuzluq→BMI yolu üçün a=0,333 (%95 GA 0,077–0,589; p=0,011) müəyyən edilmişdir. Yuxusuzluq→PMOS üçün BMI vasitəsilə dolayı təsir +0,058 (SE=0,026; p=0,026), yuxusuzluq→anormal menstruasiya üçün +0,051 (SE=0,025; p=0,038) hesablanmışdır.

Mənbə product-of-coefficients üsulunun tam səbəb vasitəçiliyi parçalanması təmin etmədiyini açıq şəkildə bildirir. Buna görə “yuxusuzluq təsirinin %X-i BMI-dən qaynaqlanır” şəklində faiz hesablanmamışdır.

SHBG vasitəçiliyi rəsmi olaraq hesablana bilməmişdir. Mənbə SHBG GWAS-ında çatışmayan non-effect allele məlumatının və həll edilə bilməyən strand qeyri-müəyyənliyinin etibarlı exposure→SHBG harmonizasiyasına mane olduğunu bildirir.

Kolokalizasiya niyə vacibdir?

MR bir çox müstəqil variant üzrə orta genetik təsirdən istifadə etdiyi halda, kolokalizasiya eyni genomik bölgədə məruz qalma ilə nəticənin eyni səbəb variantını paylaşıb-paylaşmadığını araşdırır. Buna görə əhəmiyyətli MR nəticəsi ilə aşağı PP.H4 mütləq bir-birini təkzib etmir; lakin güclü ortaq-variant dəstəyinin olmaması spesifik lokus mexanizmi barədə daha ehtiyatlı şərh tələb edir.

Instrument-set kolokalizasiyasında on əhəmiyyətli/mümkün cütün hamısında PP.H4<0,20 tapılmışdır. Tam regional analiz aparıla bilən cütlərdən yalnız gündüz mürgüləməsi→OSA üçün PP.H4=0,726 ilə güclü ortaq səbəb variant dəstəyi vardır. Xronotip→PMOS və xronotip→endometrioz mənfi nəzarət cütlərində PP.H4<0,02-dir.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

Məlumat mənbələri və ancestry quruluşu

Yuxu məruz qalmaları, BMI, SHBG, menarş yaşı və menopoz yaşı üçün dərc olunmuş böyük GWAS xülasə statistikalarından istifadə edilmişdir. İkili nəticələr FinnGen release 12-dən götürülmüşdür. Outcome məlumat dəstləri Finlandiya populyasiyasına, məruz qalmaların böyük hissəsi isə Avropa mənşəli və ya UK Biobank/Avropa konsorsiumu nümunələrinə əsaslanır.

Çox-ancestry yuxu müddəti GWAS-ında müxtəlif ancestry qrupları olsa da FinnGen nəticələri ilə populyasiya uyğunluğunu artırmaq üçün yalnız Avropa mənşəli variantlar instrument kimi saxlanmışdır. Buna görə tədqiqat “multi-ancestry doğrulama” deyil; nəticələrin başqa ancestry qruplarına ümumiləşdirilməsi ayrıca sınaqdan keçirilməlidir.

Harmonizasiya

Genom miqyasında əhəmiyyətli variantlar 1 Mb fiziki məsafəyə görə clump edilmişdir. F<10 instrumentlər çıxarılmışdır. Exposure və outcome allelləri əvvəlcə birbaşa uyğunlaşdırılmış, lazım gəldikdə effect/non-effect allele istiqaməti çevrilmiş və təsir işarəsi düzəldilmişdir. Strand istiqaməti qeyri-müəyyən palindromik A/T və C/G cütləri həll olunmursa analizdən çıxarılmışdır.

Həssaslıq analizləri

Birincil IVW qiymətləndirmələrinin MR-Egger və weighted median ilə eyni istiqamətdə olması əsas tapıntılar üçün mühüm dəstək qatıdır. Yeddi FDR-əhəmiyyətli cütün hamısında qiymətləndirmə istiqamətləri uyğundur. Lakin istiqamət uyğunluğu təkbaşına instrument fərziyyələrini sübut etmir.

OSA cütlərində I² %60-dan yuxarıdır. Gündüz yuxululuğu→OSA Egger intercept-i p=0,019 ilə sıfırdan fərqlidir və horizontal pleiotropy ehtimalını artırır. Buna görə OSA nəticələri reproduktiv fenotiplərin əsas sübut dəstindən ayrı saxlanmalıdır.

Steiger istiqamətlilik skorları əhəmiyyətli cütlərdə 0,38–0,57 aralığındadır və mənbənin istifadə etdiyi 0,6 dəstək həddindən aşağıdır. Bu skorlar güclü əks istiqamətlilik göstərməsə də forward istiqamət üçün standart hədd səviyyəsində doğrulama təmin etmir.

Əks istiqamətli MR

Əks istiqamətli MR sağlamlıq nəticələrinin yuxu fenotiplərinə səbəb olaraq təsir edib-etmədiyini sınamaq üçün tətbiq edilmişdir. Lakin tam exposure-side xülasə statistikaları yalnız adi yuxu müddəti, xronotip və gündüz mürgüləməsi üçün mövcud olduğundan yuxusuzluq, gündüz yuxululuğu və çox-ancestry yuxu müddəti üçün reverse MR tamamlanmamışdır.

Mənbə burada 15 və 14 olmaqla iki fərqli estimable-pair ümumi sayı bildirir. Daha ətraflı izah anormal menstruasiyada yalnız bir outcome instrument olduğu üçün 14 cütün estimable olduğunu bildirir. Hər iki hesabatda qiymətləndirilə bilən əks istiqamətli cütlər əhəmiyyətli deyil. Bu null nəticə yuxusuzluq üçün birbaşa əks-istiqamət sübutu sayılmamalıdır; çünki yuxusuzluq reverse MR-ı aparıla bilməmişdir.

Bu MR nəticələri klinik baxımdan səbəbiyyəti sübut edirmi?

Xeyr. Mendel randomizasiyası qarışdırıcı və əks səbəbiyyət problemlərinə qarşı müşahidəvi analizdən daha güclü səbəb sübutu verə bilər, lakin nəticələr genetik instrumentlərin etibarlılığı, horizontal pleiotropy-nin kifayət qədər nəzarətdə saxlanması, ancestry uyğunluğu və nümunə üst-üstə düşməsi kimi fərziyyələrdən asılıdır; bu tədqiqat yuxusuzluq müalicəsinin PMOS, endometrioz və ya sonsuzluğu azaldacağını göstərən randomizə olunmuş müdaxilə sınağı deyil.

Əsas məhdudiyyətlər

• Tədqiqat resenziyadan keçməmiş preprintdir.
• Yuxusuzluq, gündüz yuxululuğu və çox-ancestry yuxu müddəti üçün reverse MR tamamlanmamışdır.
• Yerli LD istinad paneli olmadığından 1 Mb physical-distance clumping istifadə edilmişdir.
• Xüsusilə yuxu müddəti və xronotip üçün instrument itkisi böyükdür və statistik gücü azaldır.
• Multivariable MR ilə təhsil, siqaret çəkmə və alkoqol kimi potensial pleiotropik yollar ayrıca düzəldilməmişdir.
• Horizontal pleiotropy tamamilə istisna edilə bilməz.
• Nümunələr əsasən Avropa mənşəlidir; ancestry üzrə ümumiləşdirilə bilmə məhduddur.
• UK Biobank/Avropa GWAS ilə FinnGen arasındakı nümunə üst-üstə düşməsinin əhəmiyyətsiz olduğu fərz edilmiş, lakin formal olaraq ölçülməmişdir.
• BMI vasitəçiliyi product-of-coefficients yanaşmasına əsaslanır; tam causal-mediation decomposition deyil.
• Protokol analizdən əvvəl müəssisə daxilində sənədləşdirilmiş, lakin ictimai platformada ön qeydiyyat aparılmamışdır.
• Mənbə daxilində bəzi nümunə/hal sayları, reverse-MR cüt sayı və conclusion-dakı uterin leiomyomata ifadəsi baxımından uyğunsuzluqlar vardır.

Tədqiqatın dəstəklədiyi nəticələr

• Yuxusuzluğa genetik meyllilik PMOS, anormal menstruasiya, endometrioz və qadın sonsuzluğu üçün daha yüksək IVW odds nisbətləri ilə əlaqəlidir və nəticələr FDR düzəlişindən keçir.
• BMI, yuxusuzluq→PMOS və yuxusuzluq→anormal menstruasiya əlaqəsində kiçik, lakin aşkar edilə bilən dolayı yol göstərir.
• Gündüz yuxululuğu və gündüz mürgüləməsi OSA ilə müsbət MR siqnalları göstərir; bu nəticələr yüksək heterogenliyə görə daha ehtiyatla şərh edilməlidir.
• Daha uzun adi yuxu müddətinin menarş yaşını gecikdirməsi istiqamətində yalnız beş instrumentə əsaslanan hipotez yaradan siqnal vardır.
• Xronotip üçün əsas FDR-düzəlişli ikili nəticələrdə əhəmiyyətli əlaqə aşkar edilməmişdir.
• Aparılması mümkün olan reverse MR analizləri əhəmiyyətli əks istiqamətli təsir göstərməmişdir.

Tədqiqatın dəstəkləmədiyi nəticələr

• Yuxusuzluq müalicəsinin PMOS və ya sonsuzluğu müəyyən nisbətdə azaldacağı göstərilməmişdir.
• Yuxu müddətinin artırılmasının leiomyomata riskini klinik olaraq azaldacağı sübut edilməmişdir.
• Yuxusuzluğun uterin leiomyomata riskini artırdığı ətraflı nəticə cədvəlləri ilə dəstəklənmir.
• OSA nəticələri sırf qadın reproduktiv xəstəliyi nəticələri kimi şərh edilməməlidir.
• Tapıntılar Avropa xaricindəki ancestry qruplarına avtomatik ümumiləşdirilə bilməz.
• Null reverse MR nəticələri yuxusuzluq üçün əks səbəbiyyəti istisna etmir; yuxusuzluq reverse analizi aparıla bilməmişdir.
• Kolokalizasiya nəticələri yuxusuzluq→PMOS kimi əsas cütlərdə vahid ortaq səbəb variantını təsdiqləməmişdir.

Klinik və tədqiqat əhəmiyyəti

Mənbə yuxusuzluq və BMI-ni reproduktiv-metabolik sağlamlıq baxımından dəyişdirilə bilən hədəflər kimi önə çıxarır. Lakin bu ifadə müalicə effektivliyi nəticəsi deyil. Klinik olaraq yuxusuzluğun müalicəsinin müəyyən qadın reproduktiv xəstəliklərinin insidansını azaldıb-azaltmadığı perspektiv və müdaxiləli tədqiqatlarla ayrıca göstərilməlidir.

Növbəti tədqiqat mərhələləri üçün mənbə LD-aware kolokalizasiya, fərqli ancestry qruplarında replikasiya, daha geniş davamlı reproduktiv nəticələr paneli və daha əhatəli reverse-direction analizlərini tövsiyə edir.

Mənbə və Metod Qeydi

Orijinal başlıq: Sleep Traits, Adiposity, and Female Reproductive Outcomes: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Study

Müəlliflər: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan.

Məsul müəllif: Yong Tan.

Qurumlar: Department of Gynecology və Department of Reproductive Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China.

Platforma: SSRN; abstract no. 7536111.

Mənbə növü: İctimaiyyətə açıq GWAS xülasə statistikalarına əsaslanan iki istiqamətli iki nümunəli Mendel randomizasiyası preprinti.

Resenziya statusu: Mənbə açıq şəkildə resenziyadan keçmədiyini bildirir.

DOI: Mənbə PDF-də tədqiqat üçün ayrıca DOI göstərilmir; təsdiqlənməmiş DOI əlavə edilməmişdir.

Yayın tarixi: Mənbə PDF-də etibarlı şəkildə açıq tədqiqat tarixi göstərilmədiyindən uydurulmamışdır.

Lisenziya: Mənbə PDF-də tədqiqata xüsusi Creative Commons və ya ekvivalent açıq təkrar istifadə lisenziyası aşkar edilməmişdir; açıq lisenziya fərz edilməmişdir.

Maliyyələşdirmə: National Natural Science Foundation of China, Key Program No. 82330125.

Maraqların toqquşması: Müəlliflər competing interest olmadığını bəyan edirlər.

Etika: Tədqiqat yalnız de-identifikasiya edilmiş və ictimaiyyətə açıq GWAS xülasə statistikalarından istifadə etmişdir; yeni fərdi məlumat toplanmamış və yeni insan iştirakçısı tədqiqatı aparılmamışdır. Mənbəyə görə buna görə yeni institusional etika komitəsi təsdiqi tələb olunmamışdır.

Məlumatların əlçatanlığı: İstifadə olunan əsas GWAS xülasə statistikaları ictimaiyyətə açıqdır. Harmonizasiya ilə əldə olunan instrument cədvəlləri və outcome təsir ölçüləri corresponding author-dan əsaslandırılmış sorğu əsasında əldə edilə bilər.

Kodun əlçatanlığı: Analiz kodunun qəbuldan sonra ictimai GitHub deposu və Zenodo DOI ilə yayımlanması planlaşdırılır; preprint mərhələsində corresponding author-dan istənilə bilər.

CRediT töhfələri: Conceptualization: Jie Chen, Yong Tan; Methodology: Jie Chen; Software: Jie Chen; Validation: Jie Chen, Qingling Ren; Formal analysis: Jie Chen; Investigation: Jie Chen, Qingling Ren; Resources: Yong Tan; Data curation: Jie Chen; Writing – original draft: Jie Chen; Writing – review & editing: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan; Visualization: Jie Chen; Supervision və Project administration: Yong Tan.

Əsas statistik metod: Multiplicative random-effects IVW; MR-Egger; weighted median; Cochran's Q; I²; leave-one-out; MR-PRESSO tipli outlier analizi; Steiger directionality; Benjamini–Hochberg FDR; iki-mərhələli BMI vasitəçiliyi; Bayesçi instrument-set və regional kolokalizasiya.

Mənbə daxilində əsas uyğunsuzluqlar: Yuxusuzluq GWAS nümunə ölçüsü metod mətni ilə submission cədvəlində fərqlidir; bəzi FinnGen endpoint hal sayları iki Table 1 təqdimatında fərqlidir; reverse MR üçün 15 və 14 olmaqla iki fərqli cüt sayı verilir; conclusion-dakı yuxusuzluq–uterin leiomyomata ifadəsi ətraflı nəticə cədvəli ilə uyğun deyil. Verianla bu boşluqları səssizcə düzəltməmişdir.

Əsas şərh sərhədi: Mendel randomizasiyası güclü genetik səbəb çıxarımı vasitəsi olsa da randomizə olunmuş müalicə sınağı deyil. Tapıntılar instrument etibarlılığı, pleiotropiya, populyasiya quruluşu və nümunə müstəqilliyi fərziyyələrindən asılıdır.

Müəllif hüququ metodu: Mənbə fiqurlarının vizual düzülüşü kopyalanmamışdır. Şəkil 1-in elmi əlaqələri orijinal semantik cədvəl/axın şəklində yenidən qurulmuş, Şəkil 2-nin ədədi nəticələri isə mənbə cədvəlindən müstəqil olaraq Verianla vizuallaşdırmasına uyğun şəkildə strukturlaşdırılmışdır.