Рандомизатсияи дунумунавии Мендел (two-sample Mendelian randomization, MR), усули хулосабарории сабабии генетикӣ мебошад, ки бо истифода аз вариантҳои генетикии бо таъсир сахт алоқаманд ҳамчун тағйирёбандаҳои инструменталӣ, муносибати сабабии байни таъсир ва натиҷаи саломатиро нисбат ба омилҳои омехтакунандаи мушоҳидавӣ ва сабабияти баръакс устувортар месанҷад. Ин таҳқиқот шаш фенотипи хобро бо натиҷаҳои репродуктивӣ ва саломатии вобаста ба занон дар як чаҳорчӯби ҳамоҳангшудаи MR арзёбӣ кардааст. Қавитарин бозёфт ин аст, ки майли генетикӣ ба бехобӣ бо эҳтимоли баландтари PMOS, ҳайзи ғайримуқаррарӣ, эндометриоз ва безурётии занон алоқаманд аст. BMI ба қисми хурд, вале аз ҷиҳати оморӣ муайяншавандаи робитаи бехобӣ бо PMOS ва ҳайзи ғайримуқаррарӣ миёнаравӣ кардааст. Бо вуҷуди ин, таҳқиқот preprint-и аз арзёбии ҳамтоён нагузашта аст; натиҷаҳои MR озмоиши табобатии рандомизатсияшуда нестанд ва ба эътибори инструментҳо, pleiotropy, мутобиқати ancestry ва дигар фарзияҳои методологӣ вобастаанд.

Дар таҳлили IVW барои бехобӣ PMOS OR=2,05 (%95 GA 1,74–2,40), ҳайзи ғайримуқаррарӣ OR=2,29 (1,87–2,81), эндометриоз OR=2,06 (1,63–2,60) ва безурётии занон OR=1,57 (1,23–2,00) муайян шудааст. Ин чор натиҷаи асосии репродуктивӣ пас аз ислоҳи Benjamini–Hochberg FDR низ аҳамиятноканд. Бехобӣ инчунин бо OSA дар сатҳи OR=2,30, хоболудии рӯзона бо OSA дар сатҳи OR=2,91 ва хоби кӯтоҳи рӯзона бо OSA дар сатҳи OR=1,65 алоқаманд аст; аммо бинобар гетерогении баланди SNP ва pleiotropy-и эҳтимолӣ дар ҷуфтҳои OSA, ин натиҷаҳо бояд бо эҳтиёти бештар тафсир шаванд.

Барои давомнокии маъмулии хоб таъсири мустақими аз рӯи FDR аҳамиятнок ба шаш натиҷаи бинарӣ муайян нашудааст. Давомнокии бештари маъмулии хоб, ки танҳо ба панҷ instrument такя мекунад, бо тақрибан 0,39 сол дертар шудани синни менархе алоқаманд аст ва азбаски дар ҳадди FDR=0,050 мондааст, бояд ҳамчун бозёфти тавлидкунандаи гипотеза баррасӣ шавад. Барои хронотип дар натиҷаҳои асосӣ робитаи аҳамиятнок ёфт нашудааст. Дар фенотипҳое, ки MR-и самти баръакс имконпазир буд, натиҷаи аҳамиятнок ба даст наомадааст; аммо барои баъзе таъсирҳои асосӣ, аз ҷумла бехобӣ ва хоболудии рӯзона, таҳлили самти баръакс анҷом дода нашудааст.

Муносибати байни хоб ва саломатии репродуктивии занон дер боз бо таҳқиқоти мушоҳидавӣ омӯхта мешавад. Байни кори баставӣ, вайроншавии сиркадӣ, бехобӣ ва мушкилоти гуногуни репродуктивӣ робитаҳо гузориш шудаанд. Аммо дар маълумоти мушоҳидавӣ ду мушкили асосӣ вуҷуд дорад: тағйирёбандаҳои омехтакунандае, ки ҳамзамон ба ихтилоли хоб ва бемории репродуктивӣ таъсир мерасонанд, ва он ки худи беморӣ хобро вайрон карда, сабабияти баръакс ба вуҷуд меорад.

Таҳқиқот ин мушкилро бо истифода аз instrument-ҳои генетикӣ баррасӣ мекунад. Тақсимшавии вариантҳои генетикии хати ҷинсӣ ҳангоми бордоршавӣ ба муҳаққиқон имкон медиҳад, ки майли генетикӣ ба фенотипи хобро ҳамчун instrument-е истифода баранд, ки аз шароити ҳаррӯзаи зиндагӣ камтар таъсир мегирад. Ин равиш озмоиши тасодуфии назоратшаванда нест; аммо агар фарзияҳои муайян иҷро шаванд, нисбат ба робитаҳои одии мушоҳидавӣ далели қавитар дар бораи самти сабабӣ дода метавонад.

Рандомизатсияи дунумунавии Мендел чист?

Рандомизатсияи дунумунавии Мендел усули instrument-variable аст, ки таъсири вариантҳои генетикии бо таъсир алоқамандро аз як маҷмӯи маълумоти GWAS ва робитаи онҳоро бо натиҷаи саломатӣ аз маҷмӯи дуюми GWAS-и мустақил ё асосан ҷудо мегирад ва таъсири сабабиро арзёбӣ мекунад; барои тафсири боэътимод instrument-ҳои генетикӣ бояд бо таъсир алоқаманд бошанд, аз омилҳои омехтакунандаи робитаи таъсир–натиҷа мустақил бошанд ва ба натиҷа асосан тавассути таъсири омӯхташаванда таъсир расонанд.

Се фарзияи асосии instrument-и MR

Бахши усули манбаъ ба се фарзияи классикии instrument-variable такя мекунад. Якум relevance мебошад: SNP-ҳои истифодашуда бояд бо фенотипи хоб робитаи кофӣ қавӣ дошта бошанд. Дуюм independence мебошад: SNP-ҳо бояд аз омилҳои омехтакунандаи робитаи таъсир–натиҷа мустақил бошанд. Сеюм exclusion restriction мебошад: SNP набояд ба натиҷа тавассути роҳи биологии ҷудогона, ғайр аз таъсири мавриди омӯзиш, таъсир расонад.

Фарзияи сеюм махсусан метавонад бинобар horizontal pleiotropy вайрон шавад. Таҳқиқот кӯшиш мекунад ин хатарро на бо такя ба як MR estimator, балки бо MR-Egger, weighted median, Cochran's Q, I², leave-one-out, таҳлили outlier-и навъи MR-PRESSO ва санҷиши самтнокии Steiger арзёбӣ кунад.

Шаш фенотипи хоби омӯхташуда

Барои ҳамаи instrument-ҳо ҳадди аҳамиятнокии миқёси геном истифода шуда, вариантҳои дорои омори F камтар аз 10 барои коҳиш додани ғарази instrument-и заиф хориҷ шудаанд. Азбаски панели маҳаллии истинодии linkage disequilibrium мавҷуд набуд, clumping ба ҷойи блокҳои LD бо масофаи физикии 1 Mb анҷом дода шуд. Ин интихоби техникӣ махсусан шумораи instrument-ҳоро барои давомнокии маъмулии хоб ва хронотип ба таври ҷиддӣ кам кард.

Фенотипҳои натиҷа

Натиҷаҳои бинарӣ аз FinnGen release 12 гирифта шудаанд: PMOS, эндометриоз, uterin leiomyomata, ҳайзи ғайримуқаррарӣ, безурётии занон ва OSA. Натиҷаҳои пайвастаи замонбандии репродуктивӣ синни менархе ва синни менопаузаи табиӣ мебошанд.

Таҳқиқот номи polyendocrine metabolic ovarian syndrome (PMOS)-ро, ки дар 2026 пешниҳод шудааст, истифода мебарад. Бо вуҷуди ин, endpoint-и асосии FinnGen ҳанӯз ҳам E4_PCOS_CONCORTIUM-ро ҳамчун identifier ва терминологияи таърихии PCOS нигоҳ медорад. Аз ин рӯ, дар матни Verianla PMOS ҳамчун номи canonical-и таҳқиқот нигоҳ дошта мешавад ва кодгузории таърихии PCOS-и манбаи маълумот низ намоён мемонад.

Номувофиқии шумораи ҳолатҳо дар манбаъ

Версияи аввали Table 1 ва версияи “Tables for submission” дар бахши охирини мақола барои баъзе endpoint-ҳои FinnGen шумораҳои гуногуни ҳолатҳо ва назоратҳоро гузориш медиҳанд. Барои PMOS, 42.630 ҳолат ва 239.434 назорат мувофиқ ба назар мерасад, аммо барои натиҷаҳо ба монанди эндометриоз, ҳайзи ғайримуқаррарӣ, безурётии занон ва OSA байни ду ҷадвал фарқ вуҷуд дорад. Манбаъ сабаби ин фарқро шарҳ намедиҳад. Аз ин рӯ, ин рақамҳо ҳамчун қисми арзёбиҳои таъсир аз нав ҳисоб карда нашудаанд ё пинҳонӣ ба як арзиши дақиқ муттаҳид нашудаанд.

Равиши асосии оморӣ

Арзёбиҳои асосии таъсир бо усули multiplicative random-effects IVW ба даст оварда шудаанд. MR-Egger ва weighted median ҳамчун estimator-ҳои иловагӣ истифода шудаанд. Муаллифон баромадани таъсири сабабии дастгиришавандаро танҳо аз як estimator кофӣ надониста, мувофиқати самтро дар чанд estimator ҷустуҷӯ кардаанд.

Гетерогении байни SNP-ҳо бо Cochran's Q ва I² арзёбӣ шуда, I²>%50 ҳамчун гетерогении муҳим қайд шудааст. Дар таҳлили leave-one-out ҳар як SNP навбат ба навбат хориҷ шуда, санҷида шудааст, ки натиҷа аз ҷониби як варианти генетикӣ идора мешавад ё не. Дар санҷиши навъи MR-PRESSO SNP-ҳое, ки арзиши бақияи стандартизатсияшудаашон аз 3 SD зиёд буд, хориҷ шуда, IVW аз нав ҳисоб карда шуд.

Барои 36 ҷуфти forward-и асосӣ ислоҳи Benjamini–Hochberg FDR татбиқ шуд. FDR<0,05 аҳамиятнок ва фосилаи 0,05–0,10 ҳамчун “suggestive” муайян шуд.

Таҳқиқот байни бехобӣ ва натиҷаҳои репродуктивии занон чӣ ёфт?

Таҳлилҳои IVW-и бо FDR ислоҳшуда нишон медиҳанд, ки майли генетикӣ ба бехобӣ бо эҳтимоли баландтари PMOS, ҳайзи ғайримуқаррарӣ, эндометриоз ва безурётии занон алоқаманд аст; ин натиҷаҳо дар доираи фарзияҳои MR далели генетикии сабабӣ медиҳанд, аммо далели клиникии дахолатие нестанд, ки нишон диҳад табобати бехобӣ ин бемориҳоро ба ҳамон андоза кам мекунад.

Натиҷаи бехобӣ→PMOS дар таҳлили leave-one-out дар фосилаи OR=2,00–2,08 боқӣ монд; бинобар ин, як SNP арзёбии асосиро муайян намекунад. Дар ҷуфти бехобӣ→эндометриоз пас аз хориҷ кардани шаш SNP-и outlier, OR аз 2,06 ба 1,90 коҳиш ёфт, аммо аҳамияти оморӣ нигоҳ дошта шуд.

Барои uterin leiomyomata чӣ ёфт шуд?

Дар натиҷаҳои асосӣ бехобӣ→uterin leiomyomata ҳамчун бозёфти аз рӯи FDR аҳамиятнок гузориш нашудааст. Ба ҷойи он, барои давомнокии маъмулии хоб дар сатҳи OR=0,55 (%95 GA 0,34–0,89; nominal p=0,014; FDR=0,064) танҳо сигнали suggestive муҳофизатӣ вуҷуд дорад. Дар параграфи хулосаи манбаъ навиштани бехобӣ ҳамчун омили хатар барои leiomyomata бо ҷадвали муфассали натиҷаҳо мувофиқ нест; аз ин рӯ, Verianla ин ифодаи conclusion-ро ҳамчун бозёфти асосӣ қабул намекунад.

Давомнокии хоби multi-ancestry ва PMOS

Барои зергурӯҳи instrument-ҳои аврупоитабори давомнокии хоби multi-ancestry бо PMOS робитаи эҳтимолии муҳофизатӣ дар сатҳи OR=0,83 (%95 GA 0,71–0,98; p=0,025; FDR=0,088) гузориш шудааст. Азбаски FDR аз 0,05 болотар аст, натиҷа бозёфти асосии аҳамиятнок нест, балки тибқи таърифи манбаъ сигнали “suggestive” мебошад.

Хронотип

Хронотип бо ҳеҷ яке аз шаш натиҷаи бинарӣ дар сатҳи FDR<0,10 робитаи аҳамиятнок нишон надод. Ин натиҷаи null исбот намекунад, ки хронотип дар ҳеҷ шароит бо саломатии репродуктивӣ алоқаманд шуда наметавонад; шумораи instrument-ҳо дар таҳқиқот ҳамагӣ 11 аст ва қисми зиёди локусҳои аввалия дар марҳилаи clumping/harmonization аз даст рафтаанд.

Замонбандии менархе ва менопауза

Дар таҳлили дувоздаҳ ҷуфти sleep–continuous-outcome танҳо робитаи давомнокии маъмулии хоб→синни менархе аз ҳадди FDR гузашт. Барои давомнокии бештари хоби аз ҷиҳати генетикӣ пешгӯишуда синни менархе β=+0,39 сол (%95 GA 0,12–0,66; p=4,2×10⁻³; FDR=0,050) дертар буд. MR-Egger β=+0,41 ва weighted median β=+0,49 мувофиқати самтро нишон доданд.

Бо вуҷуди ин, натиҷа танҳо ба панҷ instrument такя мекунад. Гарчанде арзёбиҳои leave-one-out дар фосилаи +0,32 то +0,49 сол боқӣ монданд, бинобар шумораи ками instrument-ҳо муаллифон ин робитаро бозёфти тавлидкунандаи гипотеза мешуморанд, ки ба тасдиқи мустақил ниёз дорад.

Робитаи номиналии хронотип бо синни менопаузаи табиӣ дар сатҳи β=-0,91 сол бо p=0,035, бинобар FDR=0,21 буданаш аз ислоҳи санҷишҳои сершумор намегузарад.

Натиҷаҳои мустақими BMI

Робитаи номиналии BMI бо эндометриоз OR=0,88, p=0,040 аз ислоҳи FDR нагузаштааст. Барои SHBG дар PMOS ва безурётии занон арзёбиҳои самти муҳофизатӣ мушоҳида шуданд, аммо онҳо аз ҷиҳати оморӣ аҳамиятнок нестанд.

Миёнаравии BMI

Дар таҳлили думарҳилавии миёнаравии MR барои роҳи бехобӣ→BMI a=0,333 (%95 GA 0,077–0,589; p=0,011) ёфт шудааст. Барои бехобӣ→PMOS таъсири ғайримустақим тавассути BMI +0,058 (SE=0,026; p=0,026) ва барои бехобӣ→ҳайзи ғайримуқаррарӣ +0,051 (SE=0,025; p=0,038) ҳисоб шудааст.

Манбаъ ошкоро мегӯяд, ки усули product-of-coefficients ҷудокунии пурраи миёнаравии сабабиро таъмин намекунад. Аз ин рӯ, фоизе ба шакли “%X аз таъсири бехобӣ аз BMI сарчашма мегирад” ҳисоб нашудааст.

Миёнаравии SHBG расман ҳисоб карда нашуд. Манбаъ мегӯяд, ки маълумоти нопурраи non-effect allele ва номуайянии ҳалнашудаи strand дар GWAS-и SHBG ба harmonization-и боэътимоди exposure→SHBG монеъ шудааст.

Чаро колокализатсия муҳим аст?

Дар ҳоле ки MR таъсири миёнаи генетикиро аз рӯйи бисёр вариантҳои мустақил истифода мебарад, колокализатсия месанҷад, ки оё таъсир ва натиҷа дар як минтақаи геномӣ як варианти сабабиро муштарак доранд ё не. Аз ин рӯ, натиҷаи аҳамиятноки MR ва PP.H4-и паст ҳатман якдигарро рад намекунанд; аммо набудани дастгирии қавии варианти муштарак барои механизми локуси мушаххас тафсири эҳтиёткоронатарро талаб мекунад.

Дар instrument-set колокализатсия барои ҳамаи даҳ ҷуфти аҳамиятнок/эҳтимолӣ PP.H4<0,20 ёфт шуд. Аз ҷуфтҳое, ки таҳлили пурраи минтақавӣ имконпазир буд, танҳо барои хоби кӯтоҳи рӯзона→OSA дастгирии қавии варианти сабабии муштарак бо PP.H4=0,726 вуҷуд дорад. Дар ҷуфтҳои назорати манфии хронотип→PMOS ва хронотип→эндометриоз PP.H4<0,02 аст.

Усул ва Натиҷаҳои Таҳқиқот

Манбаъҳои маълумот ва сохтори ancestry

Барои таъсирҳои хоб, BMI, SHBG, синни менархе ва синни менопауза омори ҷамъбастии GWAS-и калони нашршуда истифода шудааст. Натиҷаҳои бинарӣ аз FinnGen release 12 гирифта шудаанд. Маҷмӯи маълумоти outcome ба популятсияи Финляндия, қисми зиёди таъсирҳо бошад ба намунаҳои аврупоитабор ё UK Biobank/консорсиуми Аврупо такя мекунанд.

Гарчанде дар GWAS-и давомнокии хоби multi-ancestry гурӯҳҳои гуногуни ancestry мавҷуданд, барои беҳтар кардани мутобиқати популятсионӣ бо натиҷаҳои FinnGen танҳо вариантҳои аврупоитабор ҳамчун instrument нигоҳ дошта шудаанд. Аз ин рӯ, таҳқиқот “multi-ancestry validation” нест; умумисозии натиҷаҳо ба гурӯҳҳои дигари ancestry бояд алоҳида санҷида шавад.

Ҳамоҳангсозӣ

Вариантҳои аз ҷиҳати миқёси геном аҳамиятнок бо масофаи физикии 1 Mb clump шуданд. Instrument-ҳои F<10 хориҷ шуданд. Аллелҳои exposure ва outcome аввал мустақим мувофиқ карда шуданд; агар лозим буд, самти effect/non-effect allele баргардонида шуда, аломати таъсир ислоҳ шуд. Ҷуфтҳои палиндромии A/T ва C/G бо самти strand-и номуайян, агар ҳал нашаванд, аз таҳлил хориҷ карда шуданд.

Таҳлилҳои ҳассосият

Дар як самт будани арзёбиҳои асосии IVW бо MR-Egger ва weighted median барои бозёфтҳои асосӣ қабати муҳими дастгирӣ мебошад. Дар ҳамаи ҳафт ҷуфти аз рӯи FDR аҳамиятнок самти арзёбиҳо мувофиқ аст. Аммо мувофиқати самт танҳо худ ба худ фарзияҳои instrument-ро исбот намекунад.

Дар ҷуфтҳои OSA, I² аз %60 баланд аст. Egger intercept-и хоболудии рӯзона→OSA бо p=0,019 аз сифр фарқ мекунад ва эҳтимоли horizontal pleiotropy-ро зиёд мекунад. Аз ин рӯ, натиҷаҳои OSA бояд аз маҷмӯи асосии далелҳои фенотипҳои репродуктивӣ ҷудо нигоҳ дошта шаванд.

Холҳои самтнокии Steiger дар ҷуфтҳои аҳамиятнок дар фосилаи 0,38–0,57 мебошанд ва аз ҳадди дастгирии 0,6, ки манбаъ истифода кардааст, пасттаранд. Ин холҳо самтнокии қавии баръаксро нишон намедиҳанд, аммо барои самти forward тасдиқи сатҳи ҳадди стандартиро таъмин намекунанд.

MR-и самти баръакс

MR-и самти баръакс барои санҷидани он истифода шудааст, ки оё натиҷаҳои саломатӣ ба фенотипҳои хоб таъсири сабабӣ мерасонанд ё не. Аммо азбаски омори ҷамъбастии пурраи exposure-side танҳо барои давомнокии маъмулии хоб, хронотип ва хоби кӯтоҳи рӯзона дастрас буд, reverse MR барои бехобӣ, хоболудии рӯзона ва давомнокии хоби multi-ancestry анҷом дода нашуд.

Манбаъ дар ин ҷо ду шумораи гуногуни умумии estimable-pair — 15 ва 14 — гузориш медиҳад. Шарҳи муфассалтар мегӯяд, ки барои ҳайзи ғайримуқаррарӣ танҳо як outcome instrument вуҷуд дошт, бинобар ин 14 ҷуфт estimable буданд. Дар ҳар ду гузориш ҷуфтҳои самти баръакс, ки арзёбӣ мешуданд, аҳамиятнок нестанд. Ин натиҷаи null набояд барои бехобӣ далели мустақими самти баръакс ҳисобида шавад, зеро reverse MR-и бехобӣ гузаронида нашуд.

Оё ин натиҷаҳои MR сабабиятро аз ҷиҳати клиникӣ исбот мекунанд?

Не. Рандомизатсияи Мендел метавонад нисбат ба таҳлили мушоҳидавӣ дар муқобили мушкилоти омехтакунӣ ва сабабияти баръакс далели сабабии қавитар диҳад, аммо натиҷаҳо ба эътибори instrument-ҳои генетикӣ, назорати кофии horizontal pleiotropy, мутобиқати ancestry ва ҳампӯшии намуна вобастаанд; ин таҳқиқот озмоиши рандомизатсияшудаи дахолатие нест, ки нишон диҳад табобати бехобӣ PMOS, эндометриоз ё безурётиро кам мекунад.

Маҳдудиятҳои асосӣ

• Таҳқиқот preprint-и аз арзёбии ҳамтоён нагузашта аст.
• Reverse MR барои бехобӣ, хоболудии рӯзона ва давомнокии хоби multi-ancestry анҷом дода нашуд.
• Азбаски панели маҳаллии истинодии LD набуд, 1 Mb physical-distance clumping истифода шуд.
• Махсусан барои давомнокии хоб ва хронотип талафи instrument зиёд аст ва қувваи омориро кам мекунад.
• Бо Multivariable MR роҳҳои эҳтимолии pleiotropic, аз ҷумла таҳсил, сигоркашӣ ва алкогол, алоҳида ислоҳ нашудаанд.
• Horizontal pleiotropy-ро пурра истисно кардан мумкин нест.
• Намунаҳо асосан аврупоитаборанд; умумисозии ancestry маҳдуд аст.
• Ҳампӯшии намуна байни UK Biobank/GWAS-и Аврупо ва FinnGen ночиз фарз шудааст, аммо расман чен карда нашудааст.
• Миёнаравии BMI ба равиши product-of-coefficients такя мекунад; он causal-mediation decomposition-и пурра нест.
• Протокол пеш аз таҳлил дар дохили муассиса ҳуҷҷатгузорӣ шудааст, аммо дар платформаи оммавӣ пешакӣ сабт нашудааст.
• Дар дохили манбаъ аз рӯи баъзе ҳаҷмҳои намуна/ҳолат, шумораи ҷуфтҳои reverse-MR ва ифодаи uterin leiomyomata дар conclusion номувофиқиҳо мавҷуданд.

Натиҷаҳое, ки таҳқиқот дастгирӣ мекунад

• Майли генетикӣ ба бехобӣ бо IVW odds ratio-ҳои баландтар барои PMOS, ҳайзи ғайримуқаррарӣ, эндометриоз ва безурётии занон алоқаманд аст ва натиҷаҳо аз ислоҳи FDR мегузаранд.
• BMI дар робитаи бехобӣ→PMOS ва бехобӣ→ҳайзи ғайримуқаррарӣ роҳи хурд, вале муайяншавандаи ғайримустақимро нишон медиҳад.
• Хоболудии рӯзона ва хоби кӯтоҳи рӯзона бо OSA сигналҳои мусбии MR нишон медиҳанд; ин натиҷаҳо бинобар гетерогении баланд бояд бо эҳтиёттар тафсир шаванд.
• Барои он ки давомнокии бештари маъмулии хоб синни менархеро дер кунад, сигнали тавлидкунандаи гипотеза мавҷуд аст, ки танҳо ба панҷ instrument такя мекунад.
• Барои хронотип дар натиҷаҳои асосии бинарии бо FDR ислоҳшуда робитаи аҳамиятнок муайян нашудааст.
• Таҳлилҳои reverse MR, ки иҷро кардан мумкин буд, таъсири аҳамиятноки самти баръакс нишон надоданд.

Натиҷаҳое, ки таҳқиқот дастгирӣ намекунад

• Нишон дода нашудааст, ки табобати бехобӣ PMOS ё безурётиро ба миқдори муайян кам мекунад.
• Исбот нашудааст, ки зиёд кардани давомнокии хоб хатари leiomyomata-ро аз ҷиҳати клиникӣ кам мекунад.
• Бо ҷадвалҳои муфассали натиҷаҳо дастгирӣ намешавад, ки бехобӣ хатари uterin leiomyomata-ро зиёд мекунад.
• Натиҷаҳои OSA набояд ҳамчун натиҷаҳои сирф бемории репродуктивии занон тафсир шаванд.
• Бозёфтҳоро ба гурӯҳҳои ancestry-и ғайриаврупоӣ худкор умумӣ кардан мумкин нест.
• Натиҷаҳои null-и reverse MR сабабияти баръаксро барои бехобӣ истисно намекунанд; таҳлили reverse барои бехобӣ анҷом дода нашуд.
• Натиҷаҳои колокализатсия дар ҷуфтҳои асосӣ ба монанди бехобӣ→PMOS як варианти сабабии муштаракро тасдиқ накардаанд.

Аҳамияти клиникӣ ва тадқиқотӣ

Манбаъ бехобӣ ва BMI-ро ҳамчун ҳадафҳои тағйирпазир барои саломатии репродуктивӣ-метаболикӣ пешниҳод мекунад. Аммо ин изҳорот натиҷаи самаранокии табобат нест. Аз ҷиҳати клиникӣ, оё табобати бехобӣ мизони бемориҳои муайяни репродуктивии занонро кам мекунад ё не, бояд дар таҳқиқоти проспективӣ ва дахолатӣ алоҳида нишон дода шавад.

Барои марҳилаҳои навбатии тадқиқот манбаъ LD-aware колокализатсия, репликатсия дар гурӯҳҳои гуногуни ancestry, панели васеътари натиҷаҳои пайвастаи репродуктивӣ ва таҳлилҳои фарогири reverse-direction-ро пешниҳод мекунад.

Ёддошт оид ба Манбаъ ва Усул

Унвони аслӣ: Sleep Traits, Adiposity, and Female Reproductive Outcomes: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Study

Муаллифон: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan.

Муаллифи масъул: Yong Tan.

Муассисаҳо: Department of Gynecology ва Department of Reproductive Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China.

Платформа: SSRN; abstract no. 7536111.

Навъи манбаъ: Preprint-и рандомизатсияи дусамтаи дунумунавии Мендел, ки ба омори ҷамъбастии GWAS-и оммавӣ дастрас такя мекунад.

Ҳолати арзёбии ҳамтоён: Манбаъ ошкоро мегӯяд, ки аз арзёбии ҳамтоён нагузаштааст.

DOI: Дар PDF-и манбаъ барои таҳқиқот DOI-и ҷудогона зикр нашудааст; DOI-и тасдиқнашуда илова нашудааст.

Санаи нашр: Азбаски дар PDF-и манбаъ санаи равшан ва боэътимоди таҳқиқот нишон дода нашудааст, сана сохта нашудааст.

Литсензия: Дар PDF-и манбаъ Creative Commons-и махсуси таҳқиқот ё литсензияи баробари истифодаи дубораи кушода ёфт нашудааст; литсензияи кушода фарз нашудааст.

Маблағгузорӣ: National Natural Science Foundation of China, Key Program No. 82330125.

Бархӯрди манфиатҳо: Муаллифон изҳор кардаанд, ки competing interest вуҷуд надорад.

Этика: Таҳқиқот танҳо омори ҷамъбастии GWAS-и де-идентификатсияшуда ва оммавӣ дастрасро истифода кардааст; маълумоти нави инфиродӣ ҷамъоварӣ нашудааст ва таҳқиқоти нави иштирокчиёни инсонӣ анҷом дода нашудааст. Тибқи манбаъ, аз ин рӯ тасдиқи нави кумитаи институтсионалии ахлоқ талаб нашудааст.

Дастрасии маълумот: Омори асосии ҷамъбастии GWAS-и истифодашуда оммавӣ дастрас аст. Ҷадвалҳои instrument ва андозаҳои таъсири outcome, ки аз harmonization ба даст омадаанд, метавонанд аз corresponding author бо дархости асоснок дастрас шаванд.

Дастрасии код: Ба нақша гирифта шудааст, ки коди таҳлил пас аз қабул дар репозиторияи оммавии GitHub ва бо Zenodo DOI нашр шавад; дар марҳилаи preprint онро аз corresponding author дархост кардан мумкин аст.

Саҳмҳои CRediT: Conceptualization: Jie Chen, Yong Tan; Methodology: Jie Chen; Software: Jie Chen; Validation: Jie Chen, Qingling Ren; Formal analysis: Jie Chen; Investigation: Jie Chen, Qingling Ren; Resources: Yong Tan; Data curation: Jie Chen; Writing – original draft: Jie Chen; Writing – review & editing: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan; Visualization: Jie Chen; Supervision ва Project administration: Yong Tan.

Усули асосии оморӣ: Multiplicative random-effects IVW; MR-Egger; weighted median; Cochran's Q; I²; leave-one-out; таҳлили outlier-и навъи MR-PRESSO; Steiger directionality; Benjamini–Hochberg FDR; миёнаравии думарҳилаи BMI; instrument-set-и Байесӣ ва колокализатсияи минтақавӣ.

Номувофиқиҳои асосии дохили манбаъ: Ҳаҷми намунаи GWAS-и бехобӣ байни матни усул ва ҷадвали submission фарқ мекунад; шумораи ҳолатҳои баъзе endpoint-ҳои FinnGen дар ду пешниҳоди Table 1 фарқ мекунанд; барои reverse MR ду шумораи ҷуфтҳо — 15 ва 14 — дода шудааст; ифодаи бехобӣ–uterin leiomyomata дар conclusion бо ҷадвали муфассали натиҷаҳо мувофиқ нест. Verianla ин холигиҳоро пинҳонӣ ислоҳ накардааст.

Ҳадди асосии тафсир: Рандомизатсияи Мендел воситаи пурқуввати хулосабарории сабабии генетикӣ бошад ҳам, озмоиши рандомизатсияшудаи табобат нест. Бозёфтҳо ба эътибори instrument, pleiotropy, сохтори популятсия ва фарзияи мустақилияти намуна вобастаанд.

Усули ҳуқуқи муаллиф: Тарҳбандии визуалии фигураҳои манбаъ нусхабардорӣ нашудааст. Робитаҳои илмии Шакли 1 дар шакли ҷадвал/ҷараёни семантикии аслӣ аз нав сохта шудаанд ва натиҷаҳои ададии Шакли 2 новобаста аз ҷадвали манбаъ барои визуализатсияи Verianla сохторбандӣ шудаанд.