Эки үлгүлүү Мендель рандомизациясы (two-sample Mendelian randomization, MR), таасирге күчтүү байланышкан генетикалык варианттарды инструменталдык өзгөрмө катары колдонуп, таасир менен ден соолук натыйжасынын ортосундагы себептик байланышты байкоочу изилдөөлөрдөгү чаташтыруучу факторлорго жана тескери себептүүлүккө карата туруктуураак түрдө текшерүүгө багытталган генетикалык себептик тыянак чыгаруу ыкмасы. Бул изилдөө алты уйку фенотибин аялдардын репродуктивдик жана ага байланыштуу ден соолук натыйжалары менен бир эле гармонизацияланган MR алкагында баалаган. Эң күчтүү табылга — уйкусуздукка генетикалык ыктоонун PMOS, анормалдуу менструация, эндометриоз жана аялдардын тукумсуздугу үчүн жогорураак ыктымалдуулук менен байланыштуу болушу. BMI уйкусуздуктун PMOS жана анормалдуу менструация менен байланышынын кичине, бирок статистикалык жактан аныктала турган бөлүгүнө ортомчулук кылган. Бирок бул изилдөө рецензиядан өтпөгөн preprint; MR жыйынтыктары рандомизацияланган дарылоо сыноосу эмес жана инструменттердин жарактуулугуна, pleiotropyге, ancestry шайкештигине жана башка методологиялык божомолдорго көз каранды.

IVW талдоосунда уйкусуздук үчүн PMOS OR=2,05 (%95 GA 1,74–2,40), анормалдуу менструация OR=2,29 (1,87–2,81), эндометриоз OR=2,06 (1,63–2,60) жана аялдардын тукумсуздугу OR=1,57 (1,23–2,00) аныкталган. Бул төрт негизги репродуктивдик натыйжа Benjamini–Hochberg FDR түзөтүүсүнөн кийин да маанилүү бойдон калган. Уйкусуздук ошондой эле OSA менен OR=2,30; күндүзгү уйкучулук OSA менен OR=2,91 жана күндүз үргүлөө OSA менен OR=1,65 деңгээлинде байланыштуу; бирок OSA жуптарындагы жогорку SNP гетерогендүүлүгү жана мүмкүн болгон pleiotropy себептүү бул натыйжалар этият чечмелениши керек.

Кадимки уйку узактыгынын алты бинардык натыйжага FDR-маанилүү түз таасири аныкталган эмес. Болгону беш инструментке негизделген узагыраак кадимки уйку узактыгы менархе жашынын болжол менен 0,39 жыл кеч болушу менен байланыштуу жана FDR=0,050 чегинде калгандыктан гипотеза түзүүчү табылга катары кабыл алынышы керек. Хронотип боюнча негизги натыйжаларда маанилүү байланыш табылган эмес. Тескери багыттагы MR жүргүзүүгө мүмкүн болгон фенотиптерде маанилүү натыйжа алынган эмес; бирок уйкусуздук жана күндүзгү уйкучулук сыяктуу айрым негизги таасирлер үчүн тескери багыттагы талдоо аяктаган эмес.

Уйку менен аялдардын репродуктивдик ден соолугунун ортосундагы байланыш көптөн бери байкоочу изилдөөлөрдө каралып келет. Нөөмөттүү иш, циркаддык бузулуу, уйкусуздук жана ар кандай репродуктивдик көйгөйлөрдүн ортосунда байланыштар билдирилген. Бирок байкоочу маалыматтарда эки негизги көйгөй бар: уйку бузулуусуна да, репродуктивдик ооруга да бир убакта таасир эткен чаташтыруучу өзгөрмөлөр жана оорунун өзү уйкуну бузуп, тескери себептүүлүк жаратышы.

Изилдөө бул көйгөйдү генетикалык инструменттерди колдонуу менен карайт. Жыныс клеткасынын линиясы боюнча генетикалык варианттардын уруктануу маалында бөлүштүрүлүшү изилдөөчүлөргө уйку фенотибине генетикалык ыктоону күнүмдүк жашоо шарттарынан азыраак таасир алган инструмент катары пайдаланууга мүмкүнчүлүк берет. Бул ыкма рандомизацияланган көзөмөлдүү сыноо эмес; бирок белгилүү божомолдор аткарылганда кадимки байкоочу байланыштарга салыштырмалуу себептик багыт жөнүндө күчтүүрөөк далил бере алат.

Эки үлгүлүү Мендель рандомизациясы деген эмне?

Эки үлгүлүү Мендель рандомизациясы таасир менен байланышкан генетикалык варианттардын эффектин бир GWAS маалымат топтомунан, ал эми ден соолук натыйжасы менен байланышын көз карандысыз же негизинен өзүнчө экинчи GWAS маалымат топтомунан алып, себептик эффектти баалаган инструменталдык-өзгөрмө ыкмасы; ишенимдүү чечмелөө үчүн генетикалык инструменттер таасир менен байланыштуу, таасир–натыйжа мамилесинин чаташтыруучуларынан көз карандысыз болуп, натыйжага негизинен изилденип жаткан таасир аркылуу таасир этиши керек.

MRдын үч негизги инструменталдык божомолу

Булактын метод бөлүгү үч классикалык инструменталдык-өзгөрмө божомолуна таянат. Биринчиси relevance божомолу: колдонулган SNPлер уйку фенотиби менен жетиштүү күчтүү байланышта болушу керек. Экинчиси independence божомолу: SNPлер таасир–натыйжа мамилесинин чаташтыруучуларынан көз карандысыз болушу керек. Үчүнчүсү exclusion restriction божомолу: SNP натыйжага таасирден тышкары башка биологиялык жол аркылуу таасир этпеши керек.

Үчүнчү божомол өзгөчө horizontal pleiotropy себептүү бузулушу мүмкүн. Изилдөө бул тобокелдикти бир гана MR баалоочусуна ишенбестен MR-Egger, weighted median, Cochran's Q, I², leave-one-out, MR-PRESSO түрүндөгү чет маанилер талдоосу жана Steiger багыттуулук текшерүүсү аркылуу баалоого аракет кылат.

Изилденген алты уйку фенотиби

Бардык инструменттерде геномдук масштабдагы маанилүүлүк босогосу колдонулуп, F статистикасы 10дон төмөн варианттар алсыз инструменттик ыктоону азайтуу үчүн чыгарылган. Жергиликтүү linkage disequilibrium референс панели жок болгондуктан clumping процесси LD блокторунун ордуна 1 Mb физикалык аралык менен жүргүзүлгөн. Бул техникалык тандоо өзгөчө кадимки уйку узактыгы жана хронотип үчүн инструменттердин санын кескин азайткан.

Натыйжа фенотиптери

Бинардык натыйжалар FinnGen release 12ден алынган: PMOS, эндометриоз, uterin leiomyomata, анормалдуу менструация, аялдардын тукумсуздугу жана OSA. Үзгүлтүксүз репродуктивдик убакыт натыйжалары — менархе жашы жана табигый менопауза жашы.

Изилдөө 2026-жылы сунушталган polyendocrine metabolic ovarian syndrome (PMOS) аталышын колдонот. Бирок негизги FinnGen endpoint дагы деле E4_PCOS_CONCORTIUM идентификаторун жана тарыхый PCOS терминологиясын сактайт. Ошондуктан Verianla текстинде PMOS изилдөөнүн canonical аталышы катары сакталып, маалымат булагынын тарыхый PCOS коддоосу да көрүнүктүү бойдон калат.

Булактын ичиндеги учурлар санынын шайкешсиздиги

Макаланын алгачкы Table 1 версиясы менен акыркы бөлүмдөгү “Tables for submission” версиясы айрым FinnGen endpointтеринде ар башка учур жана көзөмөл сандарын билдирет. PMOS үчүн 42.630 учур жана 239.434 көзөмөл шайкеш көрүнөт, бирок эндометриоз, анормалдуу менструация, аялдардын тукумсуздугу жана OSA сыяктуу натыйжаларда эки таблицанын ортосунда айырма бар. Булак бул айырманын себебин түшүндүрбөйт. Ошондуктан бул сандар эффект баалоолорунун бөлүгү катары кайра эсептелген эмес же жашыруун түрдө бир так мааниге бириктирилген эмес.

Негизги статистикалык ыкма

Негизги эффект баалоолору multiplicative random-effects IVW ыкмасы менен алынган. MR-Egger жана weighted median ыкмалары кошумча баалоочулар катары колдонулган. Авторлор колдоого алынган себептик эффекттин бир гана баалоочудан чыгышын жетиштүү деп эсептешкен эмес; бир нече баалоочуда багыттык шайкештикти издешкен.

SNPлер арасындагы гетерогендүүлүк Cochran's Q жана I² менен бааланып, I²>%50 маанилүү гетерогендүүлүк катары белгиленген. Leave-one-out талдоосунда ар бир SNP кезеги менен чыгарылып, натыйжаны бир гана генетикалык вариант жетелеп-жетелебегени текшерилген. MR-PRESSO түрүндөгү текшерүүдө стандартташтырылган калдык мааниси 3 SDдан жогору SNPлер чыгарылып, IVW кайра эсептелген.

Негизги 36 forward жуп үчүн Benjamini–Hochberg FDR түзөтүүсү колдонулган. FDR<0,05 маанилүү, 0,05–0,10 аралыгы “suggestive” деп аныкталган.

Уйкусуздук менен аялдардын репродуктивдик натыйжаларынын ортосунда изилдөө эмнени тапты?

Изилдөөнүн FDR-түзөтүлгөн IVW талдоолору уйкусуздукка генетикалык ыктоо PMOS, анормалдуу менструация, эндометриоз жана аялдардын тукумсуздугу үчүн жогорураак ыктымалдуулук менен байланышта экенин көрсөтөт; бул натыйжалар MR божомолдору астында генетикалык себептик далил берет, бирок уйкусуздукту дарылоо бул ооруларды ошол эле деңгээлде азайтарын көрсөткөн клиникалык кийлигишүү далили эмес.

Уйкусуздук→PMOS натыйжасы leave-one-out талдоосунда OR=2,00–2,08 аралыгында калган; демек, негизги бааны бир эле SNP аныктабайт. Уйкусуздук→эндометриоз жупунда алты чет SNP чыгарылганда OR 2,06дан 1,90го төмөндөгөн, бирок статистикалык маанилүүлүк сакталган.

Uterin leiomyomata үчүн эмне табылды?

Негизги натыйжаларда уйкусуздук→uterin leiomyomata FDR-маанилүү табылга катары билдирилген эмес. Анын ордуна кадимки уйку узактыгы үчүн OR=0,55 (%95 GA 0,34–0,89; nominal p=0,014; FDR=0,064) деңгээлинде гана suggestive коргоочу сигнал бар. Булактын корутунду параграфында уйкусуздуктун leiomyomata үчүн тобокелдик фактору катары жазылышы деталдуу натыйжа таблицасы менен шайкеш эмес; ошондуктан Verianla бул conclusion билдирүүсүн негизги табылга катары кабыл албайт.

Көп-ancestry уйку узактыгы жана PMOS

Көп-ancestry уйку узактыгынын Европа тектүү инструменттердин чакан топтомунда PMOS менен OR=0,83 (%95 GA 0,71–0,98; p=0,025; FDR=0,088) деңгээлинде мүмкүн болгон коргоочу байланыш билдирилген. FDR 0,05тен жогору болгондуктан, бул натыйжа маанилүү негизги табылга эмес, булактын аныктамасы боюнча “suggestive” сигнал.

Хронотип

Хронотип алты бинардык натыйжанын эч бири менен FDR<0,10 деңгээлинде маанилүү байланыш көрсөткөн эмес. Бул null натыйжа хронотип репродуктивдик ден соолук менен эч кандай шартта байланыша албай турганын далилдебейт; изилдөөдөгү инструменттердин саны болгону 11 жана баштапкы билдирилген локустардын чоң бөлүгү clumping/harmonization этабында жоголгон.

Менархе жана менопауза убактысы

Он эки sleep–continuous-outcome жупту талдоодо кадимки уйку узактыгы→менархе жашы байланышы гана FDR чегинен өткөн. Генетикалык жактан узагыраак уйку узактыгы үчүн менархе жашы β=+0,39 жыл (%95 GA 0,12–0,66; p=4,2×10⁻³; FDR=0,050) кечирээк болгон. MR-Egger β=+0,41 жана weighted median β=+0,49 менен багыттык шайкештик көрсөткөн.

Бирок натыйжа болгону беш инструментке негизделет. Leave-one-out баалары +0,32ден +0,49 жылга чейинки аралыкта калганына карабастан, инструменттердин саны аз болгондуктан авторлор бул байланышты көз карандысыз ырастоону талап кылган гипотеза түзүүчү табылга деп мүнөздөшөт.

Хронотиптин табигый менопауза жашы менен β=-0,91 жыл деңгээлиндеги номиналдык байланышы p=0,035 болгонуна карабастан, FDR=0,21 болгондуктан көп тесттик түзөтүүдөн өтпөйт.

BMInин түз натыйжалары

BMI менен эндометриоздун ортосундагы OR=0,88, p=0,040 номиналдык байланыш FDR түзөтүүсүнөн өткөн эмес. SHBG үчүн PMOS жана аялдардын тукумсуздугунда коргоочу багыттагы баалар байкалганы менен, алар статистикалык жактан маанилүү эмес.

BMI ортомчулугу

Эки баскычтуу MR ортомчулук талдоосунда уйкусуздук→BMI жолу үчүн a=0,333 (%95 GA 0,077–0,589; p=0,011) табылган. Уйкусуздук→PMOS үчүн BMI аркылуу кыйыр эффект +0,058 (SE=0,026; p=0,026), уйкусуздук→анормалдуу менструация үчүн +0,051 (SE=0,025; p=0,038) деп эсептелген.

Булак product-of-coefficients ыкмасы толук себептик ортомчулук ажыратууну камсыз кылбай турганын ачык билдирет. Ошондуктан “уйкусуздуктун таасиринин %X бөлүгү BMIdен келип чыгат” деген пайыз эсептелген эмес.

SHBG ортомчулугун формалдуу түрдө эсептөө мүмкүн болгон эмес. Булак SHBG GWASындагы жетишпеген non-effect allele маалыматы жана чечилбеген strand белгисиздиги ишенимдүү exposure→SHBG гармонизациясына тоскоол болгонун билдирет.

Колокализация эмне үчүн маанилүү?

MR көптөгөн көз карандысыз варианттар боюнча орточо генетикалык эффектти колдонсо, колокализация бир эле геномдук аймакта таасир менен натыйжа бир эле себептик вариантты бөлүшөбү-жокпу изилдейт. Ошондуктан маанилүү MR натыйжасы менен төмөн PP.H4 сөзсүз түрдө бири-бирин жокко чыгарбайт; бирок күчтүү жалпы-вариант колдоосунун жоктугу конкреттүү локус механизми боюнча этият чечмелөөнү талап кылат.

Instrument-set колокализациясында он маанилүү/мүмкүн болгон жуптун баарында PP.H4<0,20 табылган. Толук аймактык талдоо жүргүзүүгө мүмкүн болгон жуптардан күндүз үргүлөө→OSA үчүн гана PP.H4=0,726 менен күчтүү жалпы себептик вариант колдоосу бар. Хронотип→PMOS жана хронотип→эндометриоз терс көзөмөл жуптарында PP.H4<0,02.

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

Маалымат булактары жана ancestry түзүлүшү

Уйку таасирлери, BMI, SHBG, менархе жашы жана менопауза жашы үчүн жарыяланган ири GWAS жыйынтык статистикалары колдонулган. Бинардык натыйжалар FinnGen release 12ден алынган. Outcome маалымат топтомдору Финляндия популяциясына, ал эми таасирлердин көпчүлүгү Европа тектүү же UK Biobank/Европа консорциуму үлгүлөрүнө негизделген.

Көп-ancestry уйку узактыгы GWASында ар кандай ancestry топтору болгонуна карабастан, FinnGen натыйжалары менен популяциялык шайкештикти жогорулатуу үчүн Европа тектүү варианттар гана инструмент катары сакталган. Ошондуктан изилдөө “multi-ancestry ырастоо” эмес; натыйжаларды башка ancestry топторуна жалпылоо өзүнчө текшерилиши керек.

Гармонизация

Геномдук масштабда маанилүү варианттар 1 Mb физикалык аралык боюнча clump кылынган. F<10 инструменттер чыгарылган. Exposure жана outcome аллелдери алгач түздөн-түз шайкеш келтирилип, керек болсо effect/non-effect allele багыты тескери бурулуп, эффект белгиси оңдолгон. Strand багыты белгисиз палиндромдук A/T жана C/G жуптары чечилбесе, талдоодон чыгарылган.

Сезимталдык талдоолору

Негизги IVW бааларынын MR-Egger жана weighted median менен бирдей багытта болушу негизги табылгалар үчүн маанилүү колдоо катмары. Жети FDR-маанилүү жуптун баарында баалоо багыттары шайкеш. Бирок багыттык шайкештик өз алдынча инструмент божомолдорун далилдебейт.

OSA жуптарында I² %60тан жогору. Күндүзгү уйкучулук→OSA Egger intercept p=0,019 менен нөлдөн айырмаланат жана horizontal pleiotropy ыктымалдыгын жогорулатат. Ошондуктан OSA натыйжалары репродуктивдик фенотиптердин негизги далилдер топтомунан өзүнчө каралышы керек.

Steiger багыттуулук баллдары маанилүү жуптарда 0,38–0,57 аралыгында жана булак колдонгон 0,6 колдоо босогосунан төмөн. Бул баллдар күчтүү тескери багыттуулукту көрсөтпөсө да, forward багыт үчүн стандарттуу босого деңгээлинде ырастоо бербейт.

Тескери багыттагы MR

Тескери багыттагы MR ден соолук натыйжалары уйку фенотиптерине себептик таасир этеби-жокпу текшерүү үчүн колдонулган. Бирок толук exposure-side жыйынтык статистикалары кадимки уйку узактыгы, хронотип жана күндүз үргүлөө үчүн гана жеткиликтүү болгондуктан, уйкусуздук, күндүзгү уйкучулук жана көп-ancestry уйку узактыгы үчүн reverse MR аяктаган эмес.

Булак бул жерде 15 жана 14 деген эки башка estimable-pair жалпы санын билдирет. Толугураак түшүндүрмөдө анормалдуу менструацияда бир гана outcome instrument болгондуктан 14 жуп estimable экени айтылат. Эки отчетто тең баалоого мүмкүн болгон тескери багыттагы жуптар маанилүү эмес. Бул null натыйжа уйкусуздук үчүн түз тескери-багыт далили деп саналбашы керек; анткени уйкусуздук reverse MR жүргүзүлгөн эмес.

Бул MR натыйжалары клиникалык жактан себептүүлүктү далилдейби?

Жок. Мендель рандомизациясы чаташтыруучу факторлор жана тескери себептүүлүк көйгөйлөрүнө каршы байкоочу талдоого караганда күчтүүрөөк себептик далил бере алат, бирок натыйжалар генетикалык инструменттердин жарактуулугу, horizontal pleiotropy жетиштүү көзөмөлдөнүшү, ancestry шайкештиги жана үлгүлөрдүн кабатташуусу сыяктуу божомолдорго көз каранды; бул изилдөө уйкусуздукту дарылоо PMOS, эндометриоз же тукумсуздукту азайтарын көрсөткөн рандомизацияланган кийлигишүү сыноосу эмес.

Негизги чектөөлөр

• Изилдөө рецензиядан өтпөгөн preprint.
• Уйкусуздук, күндүзгү уйкучулук жана көп-ancestry уйку узактыгы үчүн reverse MR аяктаган эмес.
• Жергиликтүү LD референс панели жок болгондуктан 1 Mb physical-distance clumping колдонулган.
• Айрыкча уйку узактыгы жана хронотип үчүн инструмент жоготуусу чоң жана статистикалык кубатты азайтат.
• Multivariable MR аркылуу билим берүү, тамеки чегүү жана алкоголь сыяктуу мүмкүн болгон pleiotropic жолдор өзүнчө түзөтүлгөн эмес.
• Horizontal pleiotropy толугу менен четтетиле албайт.
• Үлгүлөр негизинен Европа тектүү; ancestry боюнча жалпылоо мүмкүнчүлүгү чектелүү.
• UK Biobank/Европа GWAS менен FinnGen ортосундагы үлгү кабатташуусу эске албоого боло турган деңгээлде деп болжолдонгон, бирок формалдуу өлчөнгөн эмес.
• BMI ортомчулугу product-of-coefficients ыкмасына негизделет; толук causal-mediation decomposition эмес.
• Протокол талдоого чейин мекеменин ичинде документтештирилген, бирок коомдук платформада алдын ала катталган эмес.
• Булактын ичинде айрым үлгү/учур сандары, reverse-MR жуптарынын саны жана conclusionдагы uterin leiomyomata билдирүүсү боюнча шайкешсиздиктер бар.

Изилдөө колдогон натыйжалар

• Уйкусуздукка генетикалык ыктоо PMOS, анормалдуу менструация, эндометриоз жана аялдардын тукумсуздугу үчүн жогорураак IVW odds катыштары менен байланыштуу жана натыйжалар FDR түзөтүүсүнөн өтөт.
• BMI уйкусуздук→PMOS жана уйкусуздук→анормалдуу менструация байланышы үчүн кичине, бирок аныктала турган кыйыр жолду көрсөтөт.
• Күндүзгү уйкучулук жана күндүз үргүлөө OSA менен оң MR сигналдарын көрсөтөт; бул натыйжалар жогорку гетерогендүүлүк себептүү этият чечмелениши керек.
• Узагыраак кадимки уйку узактыгы менархе жашын кечиктириши багытында болгону беш инструментке негизделген гипотеза түзүүчү сигнал бар.
• Хронотип үчүн негизги FDR-түзөтүлгөн бинардык натыйжаларда маанилүү байланыш табылган эмес.
• Жүргүзүүгө мүмкүн болгон reverse MR талдоолору маанилүү тескери багыттагы эффект көрсөткөн эмес.

Изилдөө колдобогон натыйжалар

• Уйкусуздукту дарылоо PMOS же тукумсуздукту белгилүү бир өлчөмдө азайтары көрсөтүлгөн эмес.
• Уйку узактыгын көбөйтүү leiomyomata тобокелдигин клиникалык жактан азайтары далилденген эмес.
• Уйкусуздук uterin leiomyomata тобокелдигин жогорулатары деталдуу натыйжа таблицалары менен колдоого алынбайт.
• OSA натыйжалары таза аялдардын репродуктивдик оорусунун натыйжалары катары чечмеленбеши керек.
• Табылгаларды Европа тышындагы ancestry топторуна автоматтык түрдө жалпылоого болбойт.
• Null reverse MR натыйжалары уйкусуздук үчүн тескери себептүүлүктү четтетпейт; уйкусуздук reverse талдоосу жүргүзүлгөн эмес.
• Колокализация натыйжалары уйкусуздук→PMOS сыяктуу негизги жуптарда жалгыз жалпы себептик вариантты ырастаган эмес.

Клиникалык жана изилдөө мааниси

Булак уйкусуздук менен BMИни репродуктивдик-метаболикалык ден соолук үчүн өзгөртүүгө боло турган буталар катары белгилейт. Бирок бул билдирүү дарылоо натыйжалуулугунун жыйынтыгы эмес. Клиникалык жактан уйкусуздукту дарылоо белгилүү аялдардын репродуктивдик ооруларынын инциденттүүлүгүн азайтабы-жокпу, перспективдүү жана кийлигишүү изилдөөлөрүндө өзүнчө көрсөтүлүшү керек.

Кийинки изилдөө этаптары үчүн булак LD-aware колокализацияны, ар башка ancestry топторунда репликацияны, үзгүлтүксүз репродуктивдик натыйжалардын кеңири панелин жана толугураак reverse-direction талдоолорун сунуштайт.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Түпнуска аталышы: Sleep Traits, Adiposity, and Female Reproductive Outcomes: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Study

Авторлор: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan.

Жооптуу автор: Yong Tan.

Мекемелер: Department of Gynecology жана Department of Reproductive Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China.

Платформа: SSRN; abstract no. 7536111.

Булак түрү: Коомчулукка ачык GWAS жыйынтык статистикаларына негизделген эки багыттуу эки үлгүлүү Мендель рандомизациясы preprint.

Рецензия статусу: Булак анын рецензиядан өтпөгөнүн ачык билдирет.

DOI: Булак PDFинде изилдөө үчүн өзүнчө DOI көрсөтүлгөн эмес; ырасталбаган DOI кошулган жок.

Жарыяланган дата: Булак PDFинде ишенимдүү ачык изилдөө датасы берилбегендиктен, ойлоп чыгарылган жок.

Лицензия: Булак PDFинде изилдөөгө тиешелүү Creative Commons же ага тең ачык кайра пайдалануу лицензиясы аныкталган эмес; ачык лицензия деп болжолдонгон жок.

Каржылоо: National Natural Science Foundation of China, Key Program No. 82330125.

Кызыкчылыктардын кагылышы: Авторлор competing interest жок экенин билдиришет.

Этика: Изилдөө де-идентификацияланган жана коомчулукка ачык GWAS жыйынтык статистикаларын гана колдонгон; жаңы жеке маалымат чогултулган эмес жана жаңы адам катышуучулар менен изилдөө жүргүзүлгөн эмес. Булакка ылайык, ошондуктан жаңы институттук этика комитетинин макулдугу талап кылынган эмес.

Маалымат жеткиликтүүлүгү: Колдонулган негизги GWAS жыйынтык статистикалары коомчулукка ачык. Гармонизациядан алынган инструмент таблицалары жана outcome эффект өлчөмдөрү corresponding authorдон негиздүү суроо-талап боюнча алынышы мүмкүн.

Код жеткиликтүүлүгү: Талдоо кодун кабыл алынгандан кийин коомчулукка ачык GitHub репозиторийи жана Zenodo DOI менен жарыялоо пландалган; preprint баскычында corresponding authorдон сураса болот.

CRediT салымдары: Conceptualization: Jie Chen, Yong Tan; Methodology: Jie Chen; Software: Jie Chen; Validation: Jie Chen, Qingling Ren; Formal analysis: Jie Chen; Investigation: Jie Chen, Qingling Ren; Resources: Yong Tan; Data curation: Jie Chen; Writing – original draft: Jie Chen; Writing – review & editing: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan; Visualization: Jie Chen; Supervision жана Project administration: Yong Tan.

Негизги статистикалык ыкма: Multiplicative random-effects IVW; MR-Egger; weighted median; Cochran's Q; I²; leave-one-out; MR-PRESSO түрүндөгү outlier талдоо; Steiger directionality; Benjamini–Hochberg FDR; эки-баскычтуу BMI ортомчулугу; Байес instrument-set жана аймактык колокализация.

Булактын ичиндеги негизги шайкешсиздиктер: Уйкусуздук GWAS үлгү көлөмү метод текстинде жана submission таблицасында айырмаланат; айрым FinnGen endpoint учур сандары эки Table 1 көрсөтүүсүндө айырмаланат; reverse MR үчүн 15 жана 14 деген эки башка жуп саны берилет; conclusionдагы уйкусуздук–uterin leiomyomata билдирүүсү деталдуу натыйжа таблицасы менен шайкеш эмес. Verianla бул боштуктарды үнсүз түзөткөн эмес.

Негизги чечмелөө чеги: Мендель рандомизациясы күчтүү генетикалык себептик тыянак чыгаруу куралы болсо да, рандомизацияланган дарылоо сыноосу эмес. Табылгалар инструменттердин жарактуулугу, pleiotropy, популяция түзүлүшү жана үлгү көз карандысыздыгы божомолдоруна көз каранды.

Автордук укук ыкмасы: Булак фигураларынын визуалдык түзүлүшү көчүрүлгөн эмес. 1-сүрөттүн илимий байланыштары оригиналдуу семантикалык таблица/агым түрүндө кайра курулуп, 2-сүрөттүн сандык натыйжалары булак таблицасынан көз карандысыз түрдө Verianla визуалдаштыруусуна ылайык структураланган.