İki örneklemli Mendel randomizasyonu (two-sample Mendelian randomization, MR), bir maruziyetle güçlü biçimde ilişkili genetik varyantları instrument değişken olarak kullanarak maruziyet ile sağlık sonucu arasındaki nedensel ilişkiyi gözlemsel karıştırıcılara ve ters nedenselliğe karşı daha dayanıklı biçimde sınamayı amaçlayan bir genetik nedensel çıkarım yöntemidir. Bu çalışma, altı uyku fenotipini kadın üreme ve ilişkili sağlık sonuçlarıyla aynı harmonize MR çerçevesinde değerlendirmiştir. En güçlü bulgu, uykusuzluğa genetik yatkınlığın PMOS, anormal menstruasyon, endometriozis ve kadın infertilitesi için daha yüksek olasılıklarla ilişkili olmasıdır. BMI, uykusuzluğun PMOS ve anormal menstruasyonla ilişkisinin küçük fakat istatistiksel olarak saptanabilir bir bölümüne aracılık etmiştir. Bununla birlikte çalışma hakemlenmemiş bir preprinttir; MR sonuçları randomize tedavi deneyi değildir ve instrument geçerliliği, pleiotropi, ancestry uyumu ve diğer yöntemsel varsayımlara bağlıdır.

IVW analizinde uykusuzluk için PMOS OR=2,05 (%95 GA 1,74–2,40), anormal menstruasyon OR=2,29 (1,87–2,81), endometriozis OR=2,06 (1,63–2,60) ve kadın infertilitesi OR=1,57 (1,23–2,00) bulunmuştur. Bu dört çekirdek üreme sonucu Benjamini–Hochberg FDR düzeltmesinden sonra da anlamlıdır. Uykusuzluk ayrıca OSA ile OR=2,30; gündüz uykululuğu OSA ile OR=2,91 ve gündüz şekerlemesi OSA ile OR=1,65 düzeyinde ilişkilidir; ancak OSA çiftlerindeki yüksek SNP heterojenliği ve olası pleiotropi nedeniyle bu sonuçlar daha temkinli yorumlanmalıdır.

Alışılmış uyku süresinin altı ikili sonuç üzerinde FDR anlamlı doğrudan etkisi saptanmamıştır. Yalnız beş instrumenta dayanan daha uzun alışılmış uyku süresi, menarş yaşının yaklaşık 0,39 yıl daha geç olmasıyla ilişkilidir ve FDR=0,050 sınırında kaldığından hipotez oluşturucu kabul edilmelidir. Kronotip için ana sonuçlarda anlamlı ilişki bulunmamıştır. Ters yönlü MR'ın yapılabildiği fenotiplerde anlamlı sonuç elde edilmemiştir; ancak uykusuzluk ve gündüz uykululuğu gibi bazı temel maruziyetler için ters yönlü analiz tamamlanamamıştır.

Uyku ve kadın üreme sağlığı arasındaki ilişki uzun süredir gözlemsel çalışmalarla incelenmektedir. Vardiyalı çalışma, sirkadiyen bozulma, uykusuzluk ve çeşitli üreme sorunları arasında ilişkiler bildirilmiştir. Ancak gözlemsel verilerde iki temel problem vardır: uyku bozukluğu ile üreme hastalığını aynı anda etkileyen karıştırıcı değişkenler ve hastalığın kendisinin uykuyu bozarak ters nedensellik oluşturması.

Çalışma bu problemi genetik instrumentlar kullanarak ele almaktadır. Germ hattındaki genetik varyantların döllenme sırasında dağılımı, araştırmacıların uyku fenotipine genetik yatkınlığı doğrudan günlük yaşam koşullarından daha az etkilenmiş bir instrument olarak kullanmasına olanak verir. Bu yaklaşım randomize kontrollü deney değildir; ancak belirli varsayımlar sağlandığında sıradan gözlemsel ilişkilere kıyasla nedensel yön hakkında daha güçlü kanıt üretebilir.

İki örneklemli Mendel randomizasyonu nedir?

İki örneklemli Mendel randomizasyonu, maruziyet ile ilişkili genetik varyantların etkisini bir GWAS veri setinden, sağlık sonucuyla ilişkisini ise bağımsız veya büyük ölçüde ayrı ikinci bir GWAS veri setinden alarak nedensel etkiyi tahmin eden instrument-değişken yöntemidir; güvenilir yorum için genetik instrumentların maruziyetle ilişkili olması, maruziyet–sonuç karıştırıcılarından bağımsız olması ve sonucu esas olarak incelenen maruziyet üzerinden etkilemesi gerekir.

MR'ın üç temel instrument varsayımı

Kaynağın yöntem bölümü üç klasik instrument-değişken varsayımını temel almaktadır. Birincisi relevance varsayımıdır: kullanılan SNP'ler uyku fenotipiyle yeterince güçlü ilişkili olmalıdır. İkincisi independence varsayımıdır: SNP'ler maruziyet–sonuç ilişkisinin karıştırıcılarından bağımsız olmalıdır. Üçüncüsü exclusion restriction varsayımıdır: SNP sonucu maruziyet dışında ayrı bir biyolojik yol üzerinden etkilememelidir.

Üçüncü varsayım özellikle horizontal pleiotropy nedeniyle kırılabilir. Çalışma bu riski tek bir MR kestiricisine güvenmek yerine MR-Egger, weighted median, Cochran's Q, I², leave-one-out, MR-PRESSO tarzı aykırı değer analizi ve Steiger yönlülük kontrolüyle değerlendirmeye çalışmaktadır.

İncelenen altı uyku fenotipi

Bütün instrumentlarda genom çapında anlamlılık eşiği kullanılmış, F istatistiği 10'un altındaki varyantlar zayıf instrument yanlılığını azaltmak için çıkarılmıştır. Yerel linkage disequilibrium referans paneli bulunmadığından clumping işlemi LD blokları yerine 1 Mb fiziksel mesafeyle yapılmıştır. Bu teknik tercih özellikle alışılmış uyku süresi ve kronotip için instrument sayısını ciddi biçimde azaltmıştır.

Sonuç fenotipleri

İkili sonuçlar FinnGen release 12'den alınmıştır: PMOS, endometriozis, uterin leiomyomata, anormal menstruasyon, kadın infertilitesi ve OSA. Sürekli üreme zamanlaması sonuçları ise menarş yaşı ve doğal menopoz yaşıdır.

Çalışma, 2026'da önerilen polyendocrine metabolic ovarian syndrome (PMOS) adını kullanmaktadır. Bununla birlikte temel FinnGen endpoint'i hâlâ E4_PCOS_CONCORTIUM kimliğini ve tarihsel PCOS terminolojisini taşımaktadır. Bu nedenle Verianla metninde PMOS çalışmanın canonical adı olarak korunurken veri kaynağının tarihsel PCOS kodlaması da görünür tutulmaktadır.

Kaynak içindeki vaka sayısı tutarsızlığı

Makalenin erken Table 1 sürümü ile son bölümdeki “Tables for submission” sürümü bazı FinnGen endpoint'lerinde farklı vaka ve kontrol sayıları bildirmektedir. PMOS için 42.630 vaka ve 239.434 kontrol tutarlı görünürken endometriozis, anormal menstruasyon, kadın infertilitesi ve OSA gibi sonuçlarda iki tablo arasında fark vardır. Kaynak bu farkın nedenini açıklamamaktadır. Bu nedenle söz konusu sayılar etki tahminlerinin bir parçası gibi yeniden hesaplanmamış veya tek bir kesin değer olarak gizlice birleştirilmemiştir.

Birincil istatistiksel yaklaşım

Ana etki tahminleri multiplicative random-effects IVW yöntemiyle elde edilmiştir. MR-Egger ve weighted median yöntemleri tamamlayıcı kestiriciler olarak kullanılmıştır. Yazarlar desteklenen bir nedensel etkinin yalnız tek bir estimatordan çıkmasını yeterli görmemiş; birden fazla estimatorda yönsel uyum aramıştır.

SNP'ler arası heterojenlik Cochran's Q ve I² ile değerlendirilmiş, I²>%50 önemli heterojenlik olarak işaretlenmiştir. Leave-one-out analizinde her SNP sırayla çıkarılarak sonucun tek bir genetik varyant tarafından sürüklenip sürüklenmediği incelenmiştir. MR-PRESSO tarzı kontrolde standartlaştırılmış rezidüel değeri 3 SD'nin üzerinde olan SNP'ler çıkarılmış ve IVW yeniden hesaplanmıştır.

Birincil 36 forward çift için Benjamini–Hochberg FDR düzeltmesi uygulanmıştır. FDR<0,05 anlamlı, 0,05–0,10 aralığı ise “suggestive” olarak tanımlanmıştır.

Uykusuzluk ile kadın üreme sonuçları arasında çalışma ne buldu?

Çalışmanın FDR-düzeltilmiş IVW analizleri, uykusuzluğa genetik yatkınlığın PMOS, anormal menstruasyon, endometriozis ve kadın infertilitesi için daha yüksek olasılıklarla ilişkili olduğunu göstermektedir; bu sonuçlar MR varsayımları altında genetik nedensel kanıt sağlar fakat uykusuzluk tedavisinin bu hastalıkları aynı oranda azaltacağını gösteren klinik müdahale kanıtı değildir.

Uykusuzluk→PMOS sonucu leave-one-out analizinde OR=2,00–2,08 aralığında kalmıştır; dolayısıyla tek bir SNP ana tahmini belirlememektedir. Uykusuzluk→endometriozis çiftinde altı aykırı SNP çıkarıldığında OR 2,06'dan 1,90'a düşmüş fakat istatistiksel anlamlılık korunmuştur.

Uterin leiomyomata için ne bulundu?

Birincil sonuçlarda uykusuzluk→uterin leiomyomata FDR anlamlı bir bulgu olarak raporlanmamaktadır. Bunun yerine alışılmış uyku süresi için OR=0,55 (%95 GA 0,34–0,89; nominal p=0,014; FDR=0,064) düzeyinde yalnız suggestive koruyucu sinyal bulunmaktadır. Kaynağın sonuç paragrafında uykusuzluğun leiomyomata için risk faktörü olarak yazılması ayrıntılı sonuç tablosuyla uyumlu değildir; Verianla bu nedenle söz konusu conclusion ifadesini ana bulgu olarak benimsememektedir.

Çoklu-ancestry uyku süresi ve PMOS

Çoklu-ancestry uyku süresinin Avrupa kökenli instrument alt kümesi için PMOS ile OR=0,83 (%95 GA 0,71–0,98; p=0,025; FDR=0,088) düzeyinde olası koruyucu ilişki raporlanmıştır. FDR 0,05'in üzerinde olduğu için sonuç anlamlı ana bulgu değil, kaynak tanımına göre “suggestive” sinyaldir.

Kronotip

Kronotip altı ikili sonuçtan hiçbiriyle FDR<0,10 düzeyinde anlamlı ilişki göstermemiştir. Bu null sonuç, kronotipin üreme sağlığıyla hiçbir koşulda ilişkisi olamayacağını kanıtlamaz; çalışmadaki instrument sayısı yalnız 11'dir ve orijinal bildirilen lokusların büyük bölümü clumping/harmonizasyon aşamasında kaybedilmiştir.

Menarş ve menopoz zamanlaması

On iki sleep–continuous-outcome çiftinin analizinde yalnız alışılmış uyku süresi→menarş yaşı ilişkisi FDR sınırını geçmiştir. Genetik olarak daha uzun uyku süresi için menarş yaşı β=+0,39 yıl (%95 GA 0,12–0,66; p=4,2×10⁻³; FDR=0,050) daha geç bulunmuştur. MR-Egger β=+0,41 ve weighted median β=+0,49 ile yönsel uyum göstermiştir.

Bununla birlikte sonuç yalnız beş instrumenta dayanmaktadır. Leave-one-out tahminleri +0,32 ile +0,49 yıl arasında kalsa da düşük instrument sayısı nedeniyle yazarlar bu ilişkiyi bağımsız doğrulama gerektiren hipotez oluşturucu bulgu olarak tanımlar.

Kronotipin doğal menopoz yaşıyla β=-0,91 yıl düzeyinde nominal ilişkisi p=0,035 olmasına rağmen FDR=0,21 olduğundan çoklu test düzeltmesini geçmemektedir.

BMI'nin doğrudan sonuçları

BMI ile endometriozis arasındaki OR=0,88, p=0,040 nominal ilişki FDR düzeltmesini geçmemiştir. SHBG için PMOS ve kadın infertilitesinde koruyucu yönde tahminler görülmüş olsa da bunlar istatistiksel olarak anlamlı değildir.

BMI aracılığı

İki aşamalı MR aracılık analizinde uykusuzluk→BMI yolu için a=0,333 (%95 GA 0,077–0,589; p=0,011) bulunmuştur. Uykusuzluk→PMOS için BMI üzerinden dolaylı etki +0,058 (SE=0,026; p=0,026), uykusuzluk→anormal menstruasyon için +0,051 (SE=0,025; p=0,038) olarak hesaplanmıştır.

Kaynak, product-of-coefficients yönteminin tam bir nedensel aracılık ayrıştırması sağlamadığını açıkça belirtmektedir. Bu nedenle “uykusuzluk etkisinin %X'i BMI'den kaynaklanıyor” şeklinde bir yüzde hesaplanmamıştır.

SHBG aracılığı resmi olarak hesaplanamamıştır. Kaynak SHBG GWAS'ında eksik non-effect allele bilgisinin ve çözülemeyen strand belirsizliğinin güvenilir exposure→SHBG harmonizasyonunu engellediğini belirtmektedir.

Kolokalizasyon neden önemlidir?

MR birçok bağımsız varyant üzerindeki ortalama genetik etkiyi kullanırken kolokalizasyon, aynı genomik bölgede maruziyet ve sonucun aynı nedensel varyantı paylaşıp paylaşmadığını araştırır. Bu nedenle anlamlı MR sonucu ile düşük PP.H4 zorunlu olarak birbirini çürütmez; fakat güçlü ortak-varyant desteği bulunmaması, spesifik lokus mekanizması konusunda daha temkinli yorum gerektirir.

Instrument-set kolokalizasyonunda on anlamlı/olası çiftin tamamında PP.H4<0,20 bulunmuştur. Tam bölgesel analiz yapılabilen çiftlerden yalnız gündüz şekerlemesi→OSA için PP.H4=0,726 ile güçlü ortak nedensel varyant desteği vardır. Kronotip→PMOS ve kronotip→endometriozis negatif kontrol çiftlerinde PP.H4<0,02'dir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Veri kaynakları ve ancestry yapısı

Uyku maruziyetleri, BMI, SHBG, menarş yaşı ve menopoz yaşı için yayımlanmış büyük GWAS özet istatistikleri kullanılmıştır. İkili sonuçlar FinnGen release 12'den alınmıştır. Outcome veri setleri Finlandiya popülasyonuna, maruziyetlerin büyük bölümü ise Avrupa kökenli veya UK Biobank/Avrupa konsorsiyumu örneklerine dayanmaktadır.

Çoklu-ancestry uyku süresi GWAS'ında farklı ancestry grupları bulunmasına rağmen FinnGen sonuçlarıyla popülasyon uyumunu artırmak için yalnız Avrupa kökenli varyantlar instrument olarak tutulmuştur. Dolayısıyla çalışma “multi-ancestry doğrulama” değildir; sonuçların başka ancestry gruplarına genellenmesi ayrıca test edilmelidir.

Harmonizasyon

Genom çapında anlamlı varyantlar 1 Mb fiziksel mesafeye göre clump edilmiştir. F<10 instrumentlar çıkarılmıştır. Exposure ve outcome allelleri önce doğrudan eşleştirilmiş, gerekiyorsa effect/non-effect allele yönü ters çevrilmiş ve etki işareti düzeltilmiştir. Strand yönü belirsiz palindromik A/T ve C/G çiftleri çözülemiyorsa analizden çıkarılmıştır.

Duyarlılık analizleri

Birincil IVW tahminlerinin MR-Egger ve weighted median ile aynı yönde olması ana bulgular için önemli bir destek katmanıdır. Yedi FDR-anlamlı çiftin tümünde tahmin yönleri uyumludur. Ancak yönsel uyum tek başına instrument varsayımlarını kanıtlamaz.

OSA çiftlerinde I² %60'ın üzerindedir. Gündüz uykululuğu→OSA Egger intercept'i p=0,019 ile sıfırdan farklıdır ve horizontal pleiotropi olasılığını artırmaktadır. Bu nedenle OSA sonuçları üreme fenotiplerinin çekirdek kanıt setinden ayrı tutulmalıdır.

Steiger yönlülük skorları anlamlı çiftlerde 0,38–0,57 aralığındadır ve kaynağın kullandığı 0,6 destek eşiğinin altındadır. Bu skorlar güçlü ters yönlülük göstermese de ileri yön için standart eşik düzeyinde doğrulama sağlamamaktadır.

Ters yönlü MR

Ters yönlü MR, sağlık sonuçlarının uyku fenotiplerini nedensel olarak etkileyip etkilemediğini sınamak amacıyla uygulanmıştır. Ancak tam exposure-side özet istatistikleri yalnız alışılmış uyku süresi, kronotip ve gündüz şekerlemesi için mevcut olduğundan uykusuzluk, gündüz uykululuğu ve çoklu-ancestry uyku süresi için reverse MR tamamlanamamıştır.

Kaynak burada 15 ve 14 olmak üzere iki farklı estimable-pair toplamı raporlamaktadır. Daha ayrıntılı açıklama, anormal menstruasyonda yalnız bir outcome instrument bulunduğu için 14 çiftin estimable olduğunu belirtir. Her iki raporlamada da değerlendirilebilen ters yönlü çiftler anlamlı değildir. Bu null sonuç, uykusuzluk için doğrudan ters-yön kanıtı sayılmamalıdır; çünkü uykusuzluk reverse MR'ı yapılamamıştır.

Bu MR sonuçları klinik olarak nedenselliği kanıtlıyor mu?

Hayır. Mendel randomizasyonu karıştırıcı ve ters nedensellik sorunlarına karşı gözlemsel analizden daha güçlü nedensel kanıt sağlayabilir, ancak sonuçlar genetik instrumentların geçerliliği, horizontal pleiotropinin yeterince kontrol edilmesi, ancestry uyumu ve örneklem örtüşmesi gibi varsayımlara bağlıdır; bu çalışma uykusuzluk tedavisinin PMOS, endometriozis veya infertiliteyi azaltacağını gösteren randomize bir müdahale deneyi değildir.

Başlıca sınırlılıklar

• Çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir.
• Uykusuzluk, gündüz uykululuğu ve çoklu-ancestry uyku süresi için reverse MR tamamlanamamıştır.
• Yerel LD referans paneli olmadığı için 1 Mb fiziksel-distance clumping kullanılmıştır.
• Özellikle uyku süresi ve kronotip için instrument kaybı büyüktür ve istatistiksel gücü azaltmaktadır.
• Multivariable MR ile eğitim, sigara ve alkol gibi potansiyel pleiotropik yollar ayrı olarak düzeltilmemiştir.
• Horizontal pleiotropi tamamen dışlanamamaktadır.
• Örneklemler büyük ölçüde Avrupa kökenlidir; ancestry genellenebilirliği sınırlıdır.
• UK Biobank/Avrupa GWAS ile FinnGen arasındaki örneklem örtüşmesinin ihmal edilebilir olduğu varsayılmış ancak formal olarak ölçülmemiştir.
• BMI aracılığı product-of-coefficients yaklaşımına dayanmaktadır; tam causal-mediation decomposition değildir.
• Protokol analiz öncesinde kurum içinde belgelenmiş ancak kamuya açık bir platformda ön-kayıt yapılmamıştır.
• Kaynak içinde bazı örneklem/vaka sayıları, reverse-MR çift sayısı ve conclusion'daki uterin leiomyomata ifadesi açısından tutarsızlıklar vardır.

Çalışmanın desteklediği sonuçlar

• Uykusuzluğa genetik yatkınlık PMOS, anormal menstruasyon, endometriozis ve kadın infertilitesi için daha yüksek IVW odds oranlarıyla ilişkilidir ve sonuçlar FDR düzeltmesinden geçmektedir.
• BMI, uykusuzluk→PMOS ve uykusuzluk→anormal menstruasyon ilişkisinde küçük fakat saptanabilir dolaylı yol göstermektedir.
• Gündüz uykululuğu ve gündüz şekerlemesi OSA ile pozitif MR sinyalleri göstermektedir; bu sonuçlar yüksek heterojenlik nedeniyle daha temkinli yorumlanmalıdır.
• Uzun alışılmış uyku süresinin menarş yaşını geciktirmesi yönünde yalnız beş instrumenta dayanan hipotez oluşturucu bir sinyal vardır.
• Kronotip için ana FDR-düzeltilmiş ikili sonuçlarda anlamlı ilişki saptanmamıştır.
• Yapılabilen reverse MR analizleri anlamlı ters yönlü etki göstermemiştir.

Çalışmanın desteklemediği sonuçlar

• Uykusuzluk tedavisinin PMOS veya infertiliteyi belirli bir oranda azaltacağı gösterilmemiştir.
• Uyku süresini artırmanın leiomyomata riskini klinik olarak azaltacağı kanıtlanmamıştır.
• Uykusuzluğun uterin leiomyomata riskini artırdığı ayrıntılı sonuç tablolarıyla desteklenmemektedir.
• OSA sonuçları saf kadın üreme hastalığı sonuçları olarak yorumlanmamalıdır.
• Bulgular Avrupa dışı ancestry gruplarına otomatik olarak genellenemez.
• Null reverse MR sonuçları uykusuzluk için ters nedenselliği dışlamaz; uykusuzluk reverse analizi yapılamamıştır.
• Kolokalizasyon sonuçları uykusuzluk→PMOS gibi temel çiftlerde tek ortak nedensel varyantı doğrulamamıştır.

Klinik ve araştırma anlamı

Kaynak, uykusuzluk ve BMI'yi üreme-metabolik sağlık açısından değiştirilebilir hedefler olarak öne çıkarmaktadır. Ancak bu ifade bir tedavi etkinliği sonucu değildir. Klinik olarak uykusuzluk tedavisinin belirli kadın üreme hastalıklarının insidansını düşürüp düşürmediği prospektif ve müdahaleli çalışmalarla ayrıca gösterilmelidir.

Bir sonraki araştırma aşamaları için kaynak; LD-aware kolokalizasyon, farklı ancestry gruplarında replikasyon, daha geniş sürekli üreme sonuçları paneli ve daha kapsamlı reverse-direction analizleri önermektedir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün başlık: Sleep Traits, Adiposity, and Female Reproductive Outcomes: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Study

Yazarlar: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan.

Sorumlu yazar: Yong Tan.

Kurumlar: Department of Gynecology ve Department of Reproductive Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China.

Platform: SSRN; abstract no. 7536111.

Kaynak türü: Kamuya açık GWAS özet istatistiklerine dayalı çift yönlü iki örneklemli Mendel randomizasyonu preprint'i.

Hakemlik durumu: Kaynak açıkça hakem değerlendirmesinden geçmediğini belirtmektedir.

DOI: Kaynak PDF'de çalışma için ayrı DOI belirtilmemektedir; doğrulanmayan DOI eklenmemiştir.

Yayın tarihi: Kaynak PDF'de güvenilir biçimde açık bir çalışma tarihi belirtilmediğinden uydurulmamıştır.

Lisans: Kaynak PDF'de çalışma-özel Creative Commons veya eşdeğer açık yeniden kullanım lisansı tespit edilmemiştir; açık lisans varsayılmamıştır.

Finansman: National Natural Science Foundation of China, Key Program No. 82330125.

Çıkar çatışması: Yazarlar competing interest bulunmadığını beyan etmektedir.

Etik: Çalışma yalnız de-identifiye ve kamuya açık GWAS özet istatistiklerini kullanmıştır; yeni bireysel veri toplanmamış ve yeni insan katılımcı araştırması yapılmamıştır. Kaynağa göre bu nedenle yeni kurumsal etik kurul onayı gerekmemiştir.

Veri erişilebilirliği: Kullanılan temel GWAS özet istatistikleri kamuya açıktır. Harmonizasyonla elde edilen instrument tabloları ve outcome etki büyüklükleri corresponding author'dan makul talep üzerine sağlanabilir.

Kod erişilebilirliği: Analiz kodunun kabul sonrasında kamuya açık GitHub deposu ve Zenodo DOI ile yayımlanması planlanmaktadır; preprint aşamasında corresponding author'dan istenebilir.

CRediT katkıları: Conceptualization: Jie Chen, Yong Tan; Methodology: Jie Chen; Software: Jie Chen; Validation: Jie Chen, Qingling Ren; Formal analysis: Jie Chen; Investigation: Jie Chen, Qingling Ren; Resources: Yong Tan; Data curation: Jie Chen; Writing – original draft: Jie Chen; Writing – review & editing: Jie Chen, Qingling Ren, Yong Tan; Visualization: Jie Chen; Supervision ve Project administration: Yong Tan.

Ana istatistiksel yöntem: Multiplicative random-effects IVW; MR-Egger; weighted median; Cochran's Q; I²; leave-one-out; MR-PRESSO tarzı outlier analizi; Steiger directionality; Benjamini–Hochberg FDR; iki-aşamalı BMI aracılığı; Bayesçi instrument-set ve bölgesel kolokalizasyon.

Temel kaynak-içi tutarsızlıklar: Uykusuzluk GWAS örneklem büyüklüğü yöntem metni ile submission tablosunda farklıdır; bazı FinnGen endpoint vaka sayıları iki Table 1 sunumunda farklıdır; reverse MR için 15 ve 14 olmak üzere iki farklı çift sayısı verilir; conclusion'daki uykusuzluk–uterin leiomyomata ifadesi ayrıntılı sonuç tablosuyla uyumlu değildir. Verianla bu boşlukları sessizce düzeltmemiştir.

Temel yorum sınırı: Mendel randomizasyonu güçlü bir genetik nedensel çıkarım aracı olsa da randomize tedavi deneyi değildir. Bulgular instrument geçerliliği, pleiotropi, popülasyon yapısı ve örneklem bağımsızlığı varsayımlarına bağlıdır.

Telif yöntemi: Kaynak figürlerinin görsel düzeni kopyalanmamıştır. Şekil 1'in bilimsel ilişkileri özgün semantik tablo/akış halinde yeniden kurulmuş, Şekil 2'nin sayısal sonuçları ise kaynak tablosundan bağımsız Verianla görselleştirmesine uygun olacak şekilde yapılandırılmıştır.