Çocuklarda Ebola aşılarının immünojenisite ve güvenlik meta-analizi, 18 yaş altındaki katılımcılarda rVSV-ΔG-ZEBOV, Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo ve ChAd3 EBO-Z aşı platformlarından elde edilen klinik çalışma ve pazarlama sonrası verileri sistematik olarak birleştiren bir kanıt sentezidir. Çalışma PRISMA yaklaşımını izlemiş, immünojenisiteyi esas olarak serokonversiyon ile, güvenliği ise ciddi advers olayların (serious adverse events, SAE) görülme oranıyla değerlendirmiştir. İlk dozdan sonra havuzlanmış serokonversiyon %89, tam aşılama programı sonunda %96, ilk dozdan bir yıl sonra %91 olarak bulunmuştur. SAE'lerin havuzlanmış oranı %1'dir. Bununla birlikte sonuçlar çocuklarda Ebola hastalığına karşı doğrudan klinik aşı etkinliğini ölçmemektedir; yüksek serokonversiyon oranları klinik korunma yüzdesi olarak yorumlanamaz.

Makalenin özetinde yedi veri setinden toplam 110.258 katılımcı ve %50,7 kadın oranı bildirilmektedir. Ana sonuç bölümünde ise 336 kaydın tarandığı, 16 çalışmanın sistematik derleme kriterlerini karşıladığı ve bunların sekizinin meta-analize uygun olduğu belirtilmektedir. İlk doz sonrası immünojenisite analizi, nicel verisi bulunan çalışmalardan toplam 2101 katılımcıyı kapsayan veriler üzerinden yapılmıştır.

İlk dozdan sonraki havuzlanmış serokonversiyon oranı %89'dur (%95 güven aralığı: %82–95). Aşı türüne göre ilk doz sonrasında rVSV-ΔG-ZEBOV tabanlı aşılar için %92 (%95 GA: %89–95), Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo programı için %82 (%95 GA: %67–97) ve ChAd3 EBO-Z için %99 (%95 GA: %96–100) serokonversiyon bildirilmiştir. Tam program sonunda genel serokonversiyon %96'ya (%95 GA: %93–98), bir yıl sonra ise %91'e (%95 GA: %86–94) ulaşmıştır.

Kontrol gruplarıyla yapılan head-to-head meta-analizlerde serokonversiyon için havuzlanmış göreli risk ilk dozdan sonra 13,95 (%95 GA: 5,25–37,08; p<0,001), tam aşılama programı sonunda 16,88 (%95 GA: 6,10–46,72; p<0,001) ve bir yıllık takipte 7,07 (%95 GA: 1,83–27,29; p=0,005) olarak raporlanmıştır. Bu RR değerleri aşılanan gruplarda serokonversiyon görülme olasılığının kontrol gruplarına göre daha yüksek olduğunu gösterir; bunlar Ebola hastalığına yakalanma riskinin aynı oranlarda azaldığı anlamına gelmez.

Güvenlik açısından ciddi advers olayların havuzlanmış oranı %1 (%95 GA: %0,6–2,0) olarak bulunmuştur. Aşılanan gruplar ile kontroller arasındaki SAE göreli riski 0,86'dır (%95 GA: 0,25–2,98; p=0,834). Güven aralığının 1'i içermesi ve p değerinin yüksek olması, bu meta-analizde aşılananlarla kontroller arasında ciddi advers olay riski açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmediğini ifade eder. Bu sonuç “aşıların hiçbir ciddi advers olaya yol açamayacağı” anlamına gelmez.

Araştırmanın çözmeye çalıştığı problem

Ebola virus disease (EVD; Ebola virüsü hastalığı), çocukları da etkileyebilen ağır bir viral hemorajik ateştir. Kaynak çalışma, pediatrik popülasyonlarda aşı immünojenisitesi ve uzun dönem bağışıklık verilerinin farklı klinik araştırmalara dağılmış olmasını temel kanıt boşluğu olarak ele almaktadır.

Yazarların amacı çocuklarda kullanılan veya denenmiş Ebola aşı platformlarına ilişkin immünojenisite ve güvenlik kanıtlarını tek bir sistematik çerçevede birleştirmek, ilk doz, tam aşılama programı ve bir yıllık takip dönemlerindeki bağışıklık yanıtlarını karşılaştırmak ve ciddi advers olayları değerlendirmektir.

İncelenen üç temel aşı yaklaşımı

rVSV-ΔG-ZEBOV, Zaire Ebola virüsü glikoproteinini ifade eden rekombinant veziküler stomatit virüsü temelli aşıdır. Kaynağın bilimsel bağlamında tek dozluk programının ve hızlı bağışıklık yanıtının salgın ortamlarında önemli olabileceği belirtilmektedir.

Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo, iki farklı viral vektörün ardışık kullanıldığı heterolog iki dozluk programdır. İkinci doz MVA-BN-Filo, ilk Ad26.ZEBOV dozundan 56 gün sonra uygulanmaktadır.

ChAd3 EBO-Z, şempanze adenovirüsü vektörü kullanan diğer bir Ebola aşı aday/platformıdır. Çalışmada yüksek serokonversiyon değerleri bildirilmiş olmakla birlikte kullanılan serolojik eşiklerin diğer araştırmalardan farklı olması karşılaştırılabilirliği sınırlamaktadır.

Serokonversiyon Nedir ve %96 Serokonversiyon Ne Anlama Gelir?

Serokonversiyon, aşılamadan sonra önceden tanımlanmış serolojik ölçütleri karşılayacak düzeyde antikor yanıtı gelişmesidir; bu meta-analizde tam program sonundaki %96 havuzlanmış serokonversiyon, değerlendirilen çocukların büyük bölümünün çalışmaların kullandığı antikor yanıt eşiklerini karşıladığını gösterir, fakat %96 oranında Ebola hastalığından klinik korunma sağlandığını göstermez.

Serokonversiyon oranının matematiksel gösterimi

Kaynakta verilen tanımın CKEditor/MathJax uyumlu matematiksel gösterimi:

\(\mathrm{Serokonversiyon\ oranı}=\frac{N_{\mathrm{serokonversiyon}}}{N_{\mathrm{aşı\ grubu}}}\times100\)

Formül neyi hesaplar? Belirlenen serolojik yanıt kriterini karşılayan katılımcıların aşı grubundaki toplam değerlendirilebilir katılımcılara oranını.

\(N_{\mathrm{serokonversiyon}}\) nedir? Çalışmanın kullandığı serokonversiyon kriterini karşılayan kişi sayısıdır.

\(N_{\mathrm{aşı\ grubu}}\) nedir? İlgili zaman noktasında serolojik değerlendirmeye dahil edilen aşılanmış katılımcı sayısıdır.

Birim nedir? Sonuç yüzdedir.

Biyolojik anlam nedir? Aşı sonrasında ölçülebilir antikor yanıtının çalışma tarafından belirlenen eşik üzerinde görülme sıklığını gösterir.

Ne anlama gelmez? Enfeksiyona karşı steril bağışıklık, hastalıktan korunma oranı, ölümden korunma oranı veya gerçek yaşam aşı etkinliğiyle birebir aynı değildir.

Serokonversiyon bütün çalışmalarda aynı eşikle mi ölçüldü?

Hayır. Meta-analizin önemli sınırlılıklarından biri, dahil edilen çalışmaların serokonversiyonu farklı eşiklerle tanımlamasıdır. Kaynak farklı çalışmalarda kullanılan kriterleri şu türlerde özetlemektedir:

• antikor konsantrasyonunun en az 200 EU/mL olması ve başlangıca göre en az dört kat artış,
• başlangıçta negatif ELISA sonucu bulunan bir kişinin takipte LLOQ değerinin 2,5 katından daha yüksek pozitif değere ulaşması,
• başlangıçta pozitif olan bir kişide antikor değerinin başlangıca göre 2,5 kattan fazla artması,
• bazı çalışmalarda 36,11 EU/mL veya daha yüksek değer.

LLOQ (lower limit of quantification; alt nicel ölçüm sınırı), bir laboratuvar testinin analiti güvenilir biçimde nicel olarak ölçebildiği en düşük sınırı ifade eder.

Bu eşiklerin birbirinden farklı olması, farklı aşı araştırmalarının serokonversiyon yüzdelerini doğrudan eşdeğer biyolojik ölçümler gibi yorumlamayı zorlaştırır. Kaynak özellikle ChAd3 EBO-Z için kullanılan daha düşük serolojik eşiğin yüksek serokonversiyon oranını kısmen etkileyebileceğini tartışmaktadır.

İlk dozdan tam programa ve bir yıla kadar ne oldu?

Serokonversiyon tam aşılama programı sonunda %96'ya ulaşmış ve bir yılda %91'e gerilemiştir. Bu azalma, bağışıklık yanıtının tamamen kaybolması değil, havuzlanmış serokonversiyon oranında sınırlı bir düşüş olduğunu gösterir.

Bununla birlikte üç zaman noktasında da I² değerleri çok yüksektir. Dolayısıyla havuzlanmış tek bir yüzde, bütün çalışmaların birbirine çok benzediği anlamına gelmemektedir.

I² ve Göreli Risk Meta-Analiz Sonuçlarında Neyi Gösteriyor?

I², çalışmalar arasındaki sonuç farklılığının ne ölçüde yalnız örnekleme hatasıyla açıklanamayacak gerçek çalışmalar-arası heterojeniteyle ilişkili olduğunu özetleyen meta-analiz istatistiğidir; göreli risk (RR) ise belirli bir sonucun müdahale grubundaki görülme oranını kontrol grubundaki görülme oranına karşılaştırır. Bu çalışmada çok yüksek I² değerleri, havuzlanmış serokonversiyon ve karşılaştırmalı RR sonuçlarının çalışmalar arasında önemli yöntemsel ve klinik farklılıklar bulunduğu dikkate alınarak yorumlanması gerektiğini gösterir.

Göreli risk nasıl hesaplanır?

Kaynağın RR tanımının matematiksel gösterimi:

\(RR=\frac{R_{\mathrm{müdahale}}}{R_{\mathrm{kontrol}}}\)

Serokonversiyon sonucu için:

\(RR_{\mathrm{sero}}=\frac{N_{\mathrm{sero,müdahale}}/N_{\mathrm{müdahale}}}{N_{\mathrm{sero,kontrol}}/N_{\mathrm{kontrol}}}\)

RR = 1, iki grupta sonucun aynı oranda görüldüğünü; RR > 1, sonucun müdahale grubunda daha sık görüldüğünü; RR < 1 ise daha az görüldüğünü ifade eder.

Serokonversiyon olumlu bir immünolojik sonuç olduğundan RR'nin 1'den büyük olması aşı grubunda serokonversiyonun kontrol grubundan daha sık görüldüğünü gösterir. SAE analizinde ise olay istenmeyen olduğundan RR'nin 1'den küçük olması sayısal olarak aşı grubunda daha az SAE yönünde bir tahmine karşılık gelir; fakat istatistiksel anlamlılık ayrıca güven aralığı ve p değeriyle değerlendirilmelidir.

İlk doz, tam program ve bir yıldaki RR değerleri

Güven aralıklarının özellikle RR analizlerinde geniş olması, tahminlerde önemli belirsizlik bulunduğunu gösterir. Örneğin bir yıllık RR'nin nokta tahmini 7,07 olmakla birlikte %95 güven aralığı 1,83 ile 27,29 arasındadır. Dolayısıyla yalnız nokta tahmine bakarak kesin bir etki büyüklüğü söylemek doğru değildir.

I² neden bu kadar yüksek?

Kaynak tek bir nedensel açıklama vermemektedir. Ancak dahil edilen çalışmalar arasında farklı aşı platformları, yaş grupları, çalışma tasarımları, kontrol grupları, aşı programları, serolojik ölçüm yöntemleri ve serokonversiyon eşikleri bulunmaktadır. Bu klinik ve yöntemsel çeşitlilik nedeniyle yazarlar bütün meta-analizlerde random-effects model kullanmıştır.

Random-effects yaklaşımı, bütün araştırmaların tam olarak aynı tek gerçek etki büyüklüğünü ölçtüğünü varsaymak yerine, çalışmadan çalışmaya gerçek etkinin değişebileceğini kabul eder. Yine de random-effects modeli yüksek heterojeniteyi ortadan kaldırmaz; yalnız bu heterojeniteyi havuzlama modelinin içine dahil eder.

Aşı türlerine göre ilk doz serokonversiyonu

Bu tablo “ChAd3 kesin olarak en iyi aşıdır” şeklinde yorumlanamaz. Kaynak, ChAd3 EBO-Z çalışmasındaki serokonversiyon eşiğinin daha düşük olmasının yüksek serokonversiyon oranını etkileyebileceğini ve bu çalışmanın bazı karşılaştırmalı analizlerden çıkarıldığını belirtmektedir.

Tam program sonrasındaki aşı karşılaştırması

Tam aşılama programı sonunda genel serokonversiyon %96'dır. Kaynak, Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo için %98 (%95 GA: %93–99) serokonversiyon bildirirken rVSV-ΔG-ZEBOV çalışmalarında oranların %92–96 aralığında olduğunu belirtmektedir.

Ancak zaman noktaları aşı platformları arasında tamamen aynı değildir. Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo için ilk doz sonrası değerlendirme ikinci dozdan önce 56. günde, tam program değerlendirmesi ilk dozdan 78 gün sonra yapılmıştır. rVSV-ΔG-ZEBOV ve ChAd3 EBO-Z için ilk doz sonrası değerlendirme yaklaşık 30. gündür. İki dozlu rVSV-ΔG-ZEBOV programında program sonu değerlendirmesi ilk dozdan üç ay sonrasına karşılık gelmiştir.

Bu nedenle “tam program sonrası” ortak başlığı altında birleştirilen zamanların farklı aşı programlarında biyolojik olarak birebir aynı gün olmadığı unutulmamalıdır.

Ciddi Advers Olay Oranının %1 Olması Aşıların Tamamen Risksiz Olduğu Anlamına Gelir mi?

Hayır. Meta-analizde ciddi advers olayların havuzlanmış oranı %1 olarak bulunmuş ve aşılananlarla kontroller arasında SAE riski açısından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir; ancak bu sonuç bütün olası nadir advers olayların dışlandığı veya aşıların sıfır risk taşıdığı anlamına gelmez.

SAE nedir?

Serious adverse event (SAE; ciddi advers olay), klinik araştırmalarda ciddi sağlık sonuçlarıyla ilişkili advers olay kategorisidir. Meta-analizde güvenlik sonlanımı, en az bir ciddi advers olay yaşayan katılımcıların oranı üzerinden değerlendirilmiştir.

Kaynak, bütün çalışmalar birleştirildiğinde havuzlanmış SAE oranını:

%1 (%95 GA: %0,6–2,0)

olarak raporlamaktadır.

Aşı grupları ile kontroller arasındaki head-to-head güvenlik analizi:

\(RR_{\mathrm{SAE}}=0.86\)

%95 GA: 0,25–2,98; p=0,834.

Güven aralığı 1 değerini kapsadığı için bu veri aşı ve kontrol grupları arasında SAE sıklığı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemektedir.

Kaynak bazı çalışmalarda aşı gruplarında daha fazla SAE bildirildiğini, ancak olayların çoğunun aşılama ile ilişkili görülmediğini ve örneğin sıtma gibi eşzamanlı enfeksiyonlarla ilişkilendirildiğini belirtmektedir.

Risk of Bias 2 değerlendirmesi

Randomize kontrollü araştırmaların yöntemsel kalitesi Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) aracıyla değerlendirilmiştir. Yedi randomize çalışmanın beşi bütün alanlarda düşük yanlılık riski olarak değerlendirilmiştir.

Bir çalışmada randomizasyon süreci ve sonuç ölçümüyle ilgili bazı kaygılar, başka bir çalışmada ise raporlanan sonuçların seçimiyle ilgili bazı kaygılar belirlenmiştir. Eksik sonuç verisine ilişkin kritik bir problem saptanmamıştır.

Bu nedenle yazarlar genel kanıt gövdesini orta-yüksek yöntemsel kaliteye sahip olarak değerlendirmekle birlikte, yöntemsel kaygı bulunan çalışmaların sonuçlarının dikkatli yorumlanması gerektiğini belirtmektedir.

Yayın yanlılığı nasıl değerlendirildi?

Küçük çalışma etkileri ve olası yayın yanlılığı, funnel plotların görsel incelenmesine ek olarak Egger ve Begg asimetri testleriyle değerlendirilmiştir.

Kaynak, ilk doz sonrasında Egger testinde küçük çalışma etkilerine ilişkin zayıf bir işaret bulunduğunu fakat sonuçların genel olarak tutarlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir yayın yanlılığı kanıtı oluşturmadığını belirtmektedir.

Bununla birlikte dahil edilen çalışma sayısı az olduğundan hem funnel plotların hem Egger/Begg testlerinin istatistiksel gücü sınırlıdır. “Test anlamlı çıkmadı” ifadesi “yayın yanlılığı kesinlikle yoktur” anlamına gelmez.

Per-protocol analiz ne anlama geliyor?

Meta-analizler dahil edilen çalışmaların per-protocol verileriyle yürütülmüştür. Per-protocol yaklaşımı, çalışmanın planlanan müdahalesini yeterli ölçüde tamamlayan veya protokol kurallarına uyan katılımcılara odaklanır.

Bu yaklaşım aşının biyolojik immünojenisitesini değerlendirmede yararlı olabilir; ancak gerçek yaşamda dozların tamamlanmaması, takip kaybı veya program uyumsuzluğu gibi olaylar olduğundan, per-protocol sonuçları nüfus düzeyindeki gerçek yaşam etkinliğini olduğundan yüksek gösterebilir. Kaynak bunu açık bir sınırlılık olarak belirtmektedir.

Çocukların yaşına ilişkin kanıt boşluğu

Kaynak özellikle 12 aydan küçük çocuklar için kanıtın sınırlı olduğunu belirtmektedir. Ayrıca yaş alt grupları ve beslenme durumu gibi çocuk bağışıklık yanıtını etkileyebilecek değişkenler birçok çalışmada ayrı raporlanmamıştır.

Bu nedenle “çocuklarda yüksek immünojenisite” sonucu bütün pediatrik yaş gruplarına, özellikle yenidoğanlara ve küçük bebeklere aynı kanıt gücüyle genellenemez.

Aşıların rutin çocukluk aşılarıyla birlikte uygulanması

Kaynak, rutin çocukluk aşılarıyla eşzamanlı uygulama konusunda da daha fazla veri gerektiğini vurgulamaktadır. ChAd3 EBO-Z içeren bazı analizlerde MenACWY-TT ile birlikte uygulama potansiyel karıştırıcı olarak değerlendirilmiş ve ilgili çalışma bazı karşılaştırmalardan çıkarılmıştır.

Soğuk zincir ve uygulama lojistiği

Tartışmada rVSV-ΔG-ZEBOV gibi Ebola aşılarının bazı lojistik koşullarda −60°C veya daha düşük sıcaklıkta soğuk zincir gereksiniminin uzak veya kaynakları sınırlı bölgelerde zorluk yaratabileceği belirtilmektedir.

Elektrik güvenilirliği, yol altyapısı, teknik personel ve bölgesel üretim kapasitesi gibi sorunlar, immünojenisitesi yüksek bir aşının gerçek salgın yanıtında erişilebilir biçimde kullanılmasını ayrıca etkileyebilir. Bu lojistik tartışma aşıların immünolojik performansından farklı bir uygulama katmanıdır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Sistematik arama stratejisi

Son literatür taraması 25 Mart 2025 tarihinde tamamlanmıştır. Aranan temel bibliyografik veri tabanları:

• PubMed,
• SCOPUS,
• Web of Science.

Araştırmacılar ayrıca ClinicalTrials.gov, ISRCTN, EU Clinical Trials Register, Clinical Trials Information System ve Pan African Clinical Trials Registry kayıtlarını incelemiştir.

Arama terimleri Ebola aşı platformlarını çocuk/pediatrik popülasyon terimleri ve immünojenisite, antikor, serokonversiyon, güvenlik ve advers olay kavramlarıyla birleştirmiştir.

Çalışma PROSPERO CRD420251020027 numarasıyla kayıtlıdır.

Dahil edilme kriterleri

• 18 yaşından küçük katılımcılar,
• lisanslı veya araştırma aşamasındaki Ebola aşılarından birini alma,
• immünojenisite veya güvenlik sonucu bildirme,
• Faz IIb, Faz III veya Faz IV randomize kontrollü çalışma ya da pazarlama sonrası etkinlik/güvenlik çalışması niteliği,
• İngilizce yayın veya güvenilir çeviri bulunması.

Dışlama kriterleri

• çocuklara ait ayrı veri bulunmaması,
• Ebola dışı aşıların değerlendirilmesi,
• monoklonal antikor veya antiviral gibi tedavi müdahalelerine odaklanılması,
• Faz I veya Faz IIa çalışmalar,
• olgu sunumu, olgu serisi veya görüş yazıları,
• güvenilir çevirisi bulunmayan İngilizce dışı yayınlar.

Çalışma seçimi ve veri çıkarımı

İki bağımsız araştırmacı başlık ve özetleri taramış, tam metinleri değerlendirmiş ve verileri çıkarmıştır. Görüş ayrılıkları tartışma veya üçüncü araştırmacının katılımıyla çözülmüştür.

Tekrarlanan yayınlar birleştirilmiş ve aynı çalışmanın yalnız en eksiksiz/güncel veri seti tutulmuştur. Bireysel katılımcı verisi istenmemiş; analiz yayımlanmış özet veriler üzerinden yürütülmüştür.

Kaynak sonuç bölümünde 336 kaydın tarandığını, 16 çalışmanın sistematik derlemeye dahil edildiğini ve bunların sekizinin nicel meta-analize uygun olduğunu belirtmektedir. Özet ise yedi veri seti ve toplam 110.258 katılımcı bildirmektedir. Bu sayısal sunum farkı kaynak içinde bulunmaktadır.

Meta-analiz türleri

İki ana meta-analiz yaklaşımı kullanılmıştır:

1. Proportion meta-analysis: Aşı gruplarında serokonversiyon veya SAE oranlarının havuzlanması.
2. Head-to-head meta-analysis: Aşı grupları ile kontrol grupları arasındaki serokonversiyon veya SAE oranlarının göreli risk ile karşılaştırılması.

Bütün meta-analizler çalışmalar arasındaki klinik ve yöntemsel farklılıkları hesaba katmak amacıyla random-effects modelleriyle yapılmıştır.

İstatistiksel heterojenite

Çalışmalar arasındaki heterojenite I² istatistiği ile değerlendirilmiş ve kaynakta %50'nin üzerindeki değerler orta-yüksek heterojenite olarak kabul edilmiştir.

Serokonversiyon sonuçlarındaki I² değerlerinin %90'ın üzerinde olması, çalışmalar arasında önemli farklılıklar bulunduğunu gösterir. Bu durum havuzlanmış sonuçların yararsız olduğu anlamına gelmez; ancak sonuçları tek ve homojen bir çocuk popülasyonunun kesin oranı gibi okumamayı gerektirir.

Kullanılan yazılım

Bütün istatistiksel analizler STATA 18.0 ile gerçekleştirilmiş; meta-analizlerde metan ve metaprop komutları kullanılmıştır.

Ana immünojenisite bulguları

Ana güvenlik bulguları

Bir doz ile iki doz rVSV-ΔG-ZEBOV arasında ne bulundu?

Kaynak, bir yıllık takipte tek doz ve iki doz rVSV-ΔG-ZEBOV programları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir immünojenisite farkı saptanmadığını belirtmektedir. İlgili RR değerleri 8,24 ve 8,47 olarak verilmiş ve karşılaştırma için p=0,050 raporlanmıştır.

Yazarlar tek doz rVSV-ΔG-ZEBOV'un kısa dönemde bir miktar daha güçlü performans gösterebildiğini, iki doz programının ise bir yıldaki immünojenisitesinin benzer olduğunu tartışmaktadır. Bununla birlikte iki doz rVSV-ΔG-ZEBOV programının çocuklar için güncel standart öneri olduğu sonucuna varılmamaktadır.

Çalışmanın desteklediği sonuçlar

• İncelenen Ebola aşı platformları çocuklarda yüksek serokonversiyon oranları oluşturmuştur.
• Serokonversiyon tam aşılama programı sonrasında daha yüksek düzeye ulaşmıştır.
• Bir yıllık takipte serokonversiyon oranı yüksek kalmıştır.
• Aşılanan gruplarda serokonversiyon kontrollerden daha sık görülmüştür.
• Havuzlanmış ciddi advers olay oranı düşüktür.
• Meta-analizde aşılananlarla kontroller arasında SAE açısından istatistiksel olarak anlamlı fark gösterilmemiştir.
• rVSV-ΔG-ZEBOV ve Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo çocuklarda güçlü immünojenisite ve kabul edilebilir güvenlik profilleri göstermiştir.

Çalışmanın desteklemediği sonuçlar

• %96 serokonversiyon, %96 klinik koruma anlamına gelmez.
• Çocuklarda Ebola hastalığını önlemeye yönelik doğrudan klinik aşı etkinliği bu meta-analizde belirlenmemiştir.
• Bir aşı platformunun bütün çocuklar ve bütün salgın koşullarında diğerlerinden kesin olarak üstün olduğu kanıtlanmamıştır.
• Yenidoğan ve 12 aydan küçük bebeklerde yeterli kanıt bulunduğu söylenemez.
• Yüksek I² değerleri nedeniyle çalışmalar tamamen homojen kabul edilemez.
• SAE RR'nin 0,86 olması aşının ciddi advers olayları kesin olarak azalttığını kanıtlamaz.
• Yayın yanlılığı testlerinin anlamlı olmaması yayın yanlılığının kesinlikle bulunmadığını kanıtlamaz.
• Per-protocol meta-analiz sonuçları gerçek yaşam nüfus düzeyi etkinliğiyle doğrudan eşit değildir.
• Zaire Ebola aşılarından diğer Ebolavirus türlerine kesin çapraz koruma sonucu çıkarılamaz.

Temel sınırlılıklar

1. Yüksek heterojenite: Aşı platformları, serolojik testler, serokonversiyon eşikleri ve çalışma tasarımları arasında önemli farklılıklar bulunmaktadır.

2. Serokonversiyon standardizasyonu: Bütün araştırmalar aynı antikor eşiğini kullanmamıştır.

3. Klinik etkinlik sonlanımı yok: Çocuklarda gerçek Ebola hastalığına karşı vaka önleme etkinliği değerlendirilmemiştir.

4. Per-protocol analiz: Gerçek yaşamda doz tamamlama ve program uyumu daha düşük olabileceği için gerçek dünya etkinliği olduğundan yüksek tahmin edilebilir.

5. Yaş alt grupları: Özellikle 12 aydan küçük çocuklar ve yenidoğanlar için kanıt yetersizdir.

6. Beslenme durumu: Bağışıklık yanıtını etkileyebilecek beslenme değişkenleri çoğu çalışmada yeterli alt grup ayrıntısıyla sunulmamıştır.

7. Birlikte aşılama: Rutin çocukluk aşılarıyla eş zamanlı kullanım için daha fazla veri gereklidir.

8. Küçük çalışma sayısı: Funnel plot, Egger ve Begg analizlerinin yayın yanlılığını saptama gücü sınırlıdır.

9. Ek materyal bağımlılığı: Ayrıntılı çalışma özellikleri, PRISMA seçim akışı ve bazı duyarlılık analizleri Supplementary Materials/Annex içinde sunulmuştur. Bu ek dosya yüklenen ana PDF içinde bulunmadığından Verianla makalesinde eklerdeki raporlanmamış ayrıntılar uydurulmamıştır.

Gelecek araştırmalar için önerilen alanlar

• 12 aydan küçük çocuklar, bebekler ve yenidoğanlarda daha fazla veri,
• bir yıldan daha uzun immünolojik takip,
• immünolojik hafızanın değerlendirilmesi,
• güçlendirici dozların güvenliği ve immünojenisitesi,
• heterolog aşı programları,
• rutin çocukluk aşılarıyla birlikte uygulama,
• standardize serokonversiyon eşikleri,
• çocuklarda gerçek klinik Ebola hastalığı sonlanımları,
• beslenme durumu ve yaş alt gruplarına göre analizler.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün başlık: Immunogenicity and safety of Ebola vaccines in children: A systematic review and meta-analysis

Yazarlar: Marianna Zarro; Katsiaryna Bashlakova; Benedetta Dellisanti; Serena Brunone; Paolo Villari; Corrado De Vito; Annalisa Rosso.

Sorumlu yazar: Marianna Zarro.

Eş katkı: İncelenen ana PDF'de eş katkı/eş birinci yazar bildirimi bulunmamaktadır.

Kurum: Department of Public Health and Infectious Diseases, “Sapienza” University of Rome, Rome, Italy.

Dergi: International Journal of Infectious Diseases.

Cilt / makale numarası: 162 (2026), 108171.

DOI: 10.1016/j.ijid.2025.108171.

Alınma tarihi: 21 Ağustos 2025.

Revizyon tarihi: 27 Ekim 2025.

Kabul tarihi: 28 Ekim 2025.

Yayınevi: Elsevier Ltd, International Society for Infectious Diseases adına.

Kaynak türü: Sistematik derleme ve meta-analiz.

Hakemlik durumu: International Journal of Infectious Diseases'de yayımlanmış araştırma makalesidir.

Resmî platform: ScienceDirect.

Lisans: Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0).

PROSPERO kaydı: CRD420251020027.

Son literatür tarama tarihi: 25 Mart 2025.

Veri tabanları: PubMed, SCOPUS ve Web of Science; ayrıca ClinicalTrials.gov, ISRCTN, EU Clinical Trials Register, Clinical Trials Information System ve Pan African Clinical Trials Registry.

Birincil sonuçlar: İmmünojenisite için serokonversiyon; güvenlik için ciddi advers olay insidansı.

Meta-analiz modeli: Bütün meta-analizlerde random-effects model.

Heterojenite: I² istatistiği; kaynakta %50 üzeri orta-yüksek heterojenite olarak değerlendirilmiştir.

Risk of bias: Cochrane Risk of Bias 2.0 (RoB 2).

Yayın yanlılığı / küçük çalışma etkileri: Funnel plotlar, Egger regresyon asimetri testi ve Begg testi.

İstatistik yazılımı: STATA 18.0; metan ve metaprop.

Analiz popülasyonu: Meta-analizler per-protocol verileri kullanmıştır.

Veri paylaşımı: Yazarlar bütün verilerin meta-analize dahil edilen özgün çalışmalardan erişilebilir olduğunu belirtmektedir.

Finansman: Çalışma kamu, ticari veya kâr amacı gütmeyen fon kuruluşlarından özel bir hibe almamıştır. Kaynak özeti çalışmanın araştırma ekibinin kurumu olan Sapienza University of Rome tarafından desteklendiğini belirtmektedir.

Etik onay: Sistematik derleme ve yayımlanmış verilerin meta-analizi olduğu için yeni etik kurul onayı gerekmemiştir; dahil edilen özgün çalışmaların ilgili etik kurullarından onay aldığı belirtilmektedir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çalışmayı etkileyebilecek bilinen rekabet eden finansal çıkar veya kişisel ilişki bildirmemiştir.

Yapay zekâ kullanımı: İncelenen ana PDF'de ayrı bir üretken yapay zekâ kullanım bildirimi bulunmamaktadır.

Yazar katkıları: Bütün yazarlar çalışma tasarımına, veri analizine ve yorumlanmasına katılmıştır. Marianna Zarro, Katsiaryna Bashlakova, Annalisa Rosso ve Corrado De Vito çalışmanın tüm aşamalarında görev almıştır. Marianna Zarro ve Katsiaryna Bashlakova bibliyografik aramayı tasarlamış ve istatistiksel analizi yürütmüştür. Benedetta Dellisanti ve Serena Brunone veri çıkarmaya yardımcı olmuştur. Marianna Zarro ve Katsiaryna Bashlakova çalışmaların yöntemsel kalitesini değerlendirmiş ve makalenin ilk taslağını yazmıştır; Annalisa Rosso, Corrado De Vito ve Paolo Villari metni revize etmiştir.

Kaynak içi sayısal sunum farkı 1: Özet yedi veri seti ve 110.258 katılımcı bildirirken Sonuç bölümü 336 kaydın tarandığını, 16 çalışmanın uygun bulunduğunu ve bunların sekizinin meta-analize alınabilir nicel veri sağladığını belirtmektedir. İlk doz immünojenisite sonucu ayrıca nicel sonuç sağlayan çalışmaların 2101 katılımcısına dayanmaktadır. Bu farklı sayılar aynı seçim/analiz sürecinin farklı katmanlarını temsil etmektedir; ana PDF bütün ayrıntılı eşlemeyi Supplementary Table S1'e bırakmaktadır.

Kaynak içi sayısal sunum farkı 2: Özet bir yıllık head-to-head serokonversiyon RR değerini 7,7 olarak verirken ana Sonuç bölümü RR=7,07 (%95 GA: 1,83–27,29; p=0,005) bildirmektedir. Verianla ana analizinde ayrıntılı Sonuç bölümündeki 7,07 değeri kullanılmıştır; fark gizlenmemiştir.

Görsel yeniden inşa notu: Kaynak Figure 1 ve Figure 2 forest plotlarının özgün grafik tasarımı CC BY-NC-ND lisansı nedeniyle değiştirilmiş bir kopya olarak yeniden üretilmemiştir. Ana metinde açıkça bildirilen havuzlanmış serokonversiyon, heterojenite ve SAE değerleri bağımsız Verianla SVG'si ve HTML tablolarıyla yeniden ifade edilmiştir.

Temel bilimsel yorum sınırı: Bu çalışma çocuklarda Ebola aşılarının immünojenisite ve ciddi advers olay verilerini sentezlemektedir. Çocuklarda laboratuvarla doğrulanmış Ebola hastalığını önleme etkinliği doğrudan değerlendirilmemiştir. Bu nedenle serokonversiyon sonuçları klinik koruma oranına dönüştürülemez.