Casdatifan, шишиктин өсүшү менен байланышкан гипоксия-индукциялануучу фактор 2 альфаны (hypoxia-inducible factor 2α, HIF-2α) тандалма түрдө бөгөттөө үчүн иштелип чыккан, ооз аркылуу кабыл алынуучу HIF-2α ингибитору. Бул изилдөө мурда иммунотерапия жана VEGF рецепторунун тирозинкиназа ингибитору менен дарыланган, дарылоого туруктуу метастаздык тунук клеткалуу бөйрөк клеткалык карциномасы (clear cell renal cell carcinoma, ccRCC) бар бейтаптарда casdatifan монотерапиясынын коопсуздугун, шишикке каршы активдүүлүгүн жана HIF-2α биологиясы менен байланышкан биомаркерлерди баалаган көп борборлуу, ачык белгиленген I фаза ARC-20 изилдөөсүнүн дозаны жогорулатуу жана дозаны кеңейтүү жыйынтыктарын билдирет.

Изилдөөнүн негизги көңүлү бурулган дозаны кеңейтүү анализинде күнүнө бир жолу 100 mg (QD) casdatifan алган коопсуздук популяциясында 32 бейтап; бардык монотерапия дозалары бириктирилгенде 127 бейтап болгон. Натыйжалуулукту баалоого жарактуу популяциялар тиешелүүлүгүнө жараша 31 жана 121 бейтапты түзгөн. 100 mg QD тобунда тастыкталган объективдүү жооп көрсөткүчү (ORR) %35, жалпы монотерапия популяциясында %31 болгон. 100 mg тобундагы бардык объективдүү жооптор жарым-жартылай жооп болгон; жалпы популяцияда бир толук жооп жана 37 жарым-жартылай жооп болгон.

100 mg QD тобунда бейтаптардын медианалык байкоо мөөнөтү 12.4 ай болгондо медианалык прогрессиясыз жашоо (PFS) али бааланган эмес; анткени Kaplan–Meier ийри сызыгында медиананы аныктоо үчүн талап кылынган окуялардын үлүшүнө али жеткен эмес. Жалпы монотерапия популяциясында медианалык PFS 12.2 ай, %95 ишеним аралыгы 9.4–20.6 ай болгон. Алтынчы айдагы PFS көрсөткүчтөрү 100 mg тобунда %67, жалпы популяцияда %63; 12-айдагы көрсөткүчтөр тиешелүүлүгүнө жараша %60 жана %50 деп билдирилген.

Коопсуздук жагынан эң айкын HIF-2α класстык таасирлери анемия жана гипоксия болгон. Дарылоо менен байланышкан анемия 100 mg тобунда бейтаптардын %84үндө, жалпы популяцияда %89унда байкалган. Дарылоо менен байланышкан 3-даражадагы же андан оор анемиянын көрсөткүчтөрү тиешелүүлүгүнө жараша %25 жана %41 болгон. Дарылоо менен байланышкан гипоксия көрсөткүчтөрү %13 жана %16; 3-даражадагы же андан жогору гипоксия көрсөткүчтөрү %9 жана %11 болгон. Casdatifan менен байланышкан жагымсыз окуядан улам дарылоону толук токтотуу эки анализде тең %3 деңгээлинде болгон.

Изилдөөнүн биологиялык жактан эң маанилүү табылгаларынын бири сывороткадагы эритропоэтиндин (sEPO) төмөндөшү менен клиникалык натыйжалардын ортосундагы байланыш. Биомаркер анализиндеги 129 бейтаптын %68инде sEPO баштапкы деңгээлге салыштырмалуу максималдуу %80ден көп азайган; бейтаптардын %71и өзүнүн максималдуу sEPO төмөндөшүнө биринчи дарылоо циклинин ичинде жеткен. Максималдуу sEPO төмөндөшү тереңдеген сайын CR же PR ыктымалдыгы жогорулап, алгачкы прогрессивдүү оору ыктымалдыгы азайган жана PFS узагыраак болууга багытталган.

Логистикалык регрессияда максималдуу sEPO төмөндөшүндөгү ар бир кошумча 1 пайыздык пунктка азайуу CR же PR үчүн odds катышы 1.09 (%95 ИА 1.04–1.16; P=0.001) жана прогрессивдүү оору үчүн odds катышы 0.94 (%95 ИА 0.89–0.98; P=0.003) менен байланышкан. Cox регрессиясында ошол эле өзгөрмө үчүн PFS hazard катышы 0.97 (%95 ИА 0.95–0.99; P=0.006) болгон. Булак максималдуу sEPO төмөндөшүнүн 10 пайыздык пунктка тереңирээк болушун салыштырмалуу шишик жооп odds-унун болжол менен %140 өсүшү жана прогрессия же өлүмдүн салыштырмалуу тобокелдигинин болжол менен %28 азайышы менен байланыштырат.

Бул биомаркер байланышы айлануучу EPO менен гана чектелген эмес. Шишик EPO mRNAсы (tEPO) ооруну көзөмөлдөө болгон бейтаптарда алгачкы прогрессия болгон бейтаптарга караганда жогору болгон. EPO RNA in situ гибридизациясында EPO mRNA сигналы негизинен ccRCC карцинома клеткаларында экени, коңшу стромалдык клеткалар негизги булак эмес экени көрсөтүлгөн. Мындан тышкары, шишиктердин кеминде %25инде HIF-2α иммуногистохимиялык боёлушу бар бейтаптарда tEPO деңгээли жогору жана PFS узагыраак болгон.

Ошентсе да изилдөө эрте фазадагы жана бир колдуу. Рандомизацияланган салыштырма кол болбогондуктан casdatifan belzutifanдан же башка дарылоодон артык деген тыянак чыгарууга болбойт. Биомаркер анализдери да негизинен изилдөөчү мүнөздө; салыштыруулардын көбүндө көп жолу тестирлөөгө оңдоо жүргүзүлгөн эмес. Жыйынтыктар casdatifan менен HIF-2α биологиясынын ортосунда күчтүү фармакодинамикалык жана клиникалык байланыш бар экенин көрсөтөт, бирок өзүнчө так дарылоо тандоо тести же тастыкталган предиктивдүү биомаркер стандарты болуп эсептелбейт.

Тунук клеткалуу бөйрөк клеткалык карциномасы деген эмне?

Тунук клеткалуу бөйрөк клеткалык карциномасы (ccRCC), бөйрөк клеткалык карциномаларынын эң кеңири таралган гистологиялык түрчөсү. Бул шишиктердин көпчүлүгүндө VHL шишик басуучу гендин функциясы бузулган. Кадимки VHL системасы кычкылтекке сезгич HIF белокторунун клетка ичинде туура ажыроосуна көмөктөшөт. VHL функциясынын жоголушу HIF-α суббирдиктеринин, өзгөчө HIF-2αнын туруктуу болуп, клетканын ичинде топтолушуна алып келиши мүмкүн.

HIF-2α деген эмне?

HIF-2α, клеткалардын кычкылтек абалына жооп берген транскрипция фактору системасынын компоненти. Активдүү болгондо айрым гендердин транскрипциясын көбөйтө алат. ccRCC контекстинде ашыкча HIF-2α активдүүлүгү шишиктин өсүшү, ангиогенез жана метастаз менен байланышкан гендик программаларды колдоого алат. EPO да HIF-2α тарабынан жөнгө салынган гендердин бири.

Casdatifan Эмне Үчүн HIF-2αны Бута Кылат?

ccRCCде VHL жоголушунун HIF-2α топтолушуна алып келиши жана HIF-2αнын шишикти колдогон транскрипциялык программаларды улантышы HIF-2αны түз дарылоо бутасына айлантат; casdatifan бул транскрипция факторунун функциясын тандалма басуу аркылуу HIF-2αга көз каранды шишик биологиясын бута кылууну көздөйт.

Belzutifan менен байланышы кандай?

Belzutifan мурда HIF-2αнын ccRCCде клиникалык жактан бутага алынарын көрсөткөн HIF-2α ингибитору. Макала belzutifanды биологиялык бутанын клиникалык тастыкталышынын маанилүү мисалы катары колдонот. Бирок ARC-20 casdatifan менен belzutifanды рандомизацияланган жана түз салыштырган эмес.

Ошондуктан casdatifan үчүн байкалган ORR же PFS көрсөткүчтөрүн мурда жарыяланган belzutifan изилдөөлөрүндөгү сандар менен сандык салыштыруу контексттик гана салыштыруу болуп саналат. Бейтап популяциялары, мурдагы дарылоолор, байкоо мөөнөтү жана изилдөө дизайндары айырмалангандыктан “casdatifan belzutifandan артык” деген жыйынтыкты бул изилдөөдөн чыгарууга болбойт.

ARC-20 кандай изилдөө?

ARC-20, NCT05536141 каттоо номерине ээ, жүрүп жаткан, көп борборлуу, ачык белгиленген I фаза изилдөөсү. Ал АКШ, Австралия жана Түштүк Кореядагы клиникалык борборлордо жүргүзүлгөн. Изилдөөдө адегенде дозаны жогорулатуу, андан кийин дозаны кеңейтүү этаптары бар.

“Ачык белгиленген” деген эмне?

Ачык белгиленген изилдөө — бейтап менен изилдөөчү кайсы дарылоо берилерин билген клиникалык изилдөө дизайны. ARC-20да плацебо же сокурланган рандомизацияланган салыштырма кол жок.

I фаза изилдөөсүнүн максаты эмне?

I фаза изилдөөлөрүнүн негизги максаты адатта коопсуздукту, чыдамдуулукту, доза чектерин жана дарынын биологиялык таасирлерин түшүнүү. ARC-20нын негизги акыркы чекити коопсуздук. ORR экинчи акыркы чекит, PFS болсо изилдөөчү акыркы чекит. Бул иерархия эрте фаза натыйжалуулук жыйынтыктарын кандай чечмелөө керектигин түз аныктайт.

Дозаны жогорулатуу этабы кандай иштеди?

Дозаны жогорулатуу этабында стандарттуу 3+3 дизайны колдонулган. Үч бейтаптан турган топтор белгиленген дозада дарыланып, 21 күндүк дозаны чектөөчү уулуулук (DLT) байкоо мөөнөтү бүтмөйүнчө жаңы доза жөнүндө чечим кабыл алынган эмес.

26 Октябрь 2022 менен 7 Январь 2025 аралыгында өнүккөн катуу шишиги бар жалпы 25 бейтап 20–200 mg жалпы күндүк casdatifan дозалары менен изилдөөгө киргизилген. 150 mg QDге чейин DLT байкалган эмес. 200 mg QD алган алгачкы үч бейтаптын биринде дарылоону үзгүлтүккө учуратуу менен калыбына келген 3-даражадагы гипоксия DLT катары катталган.

3+3 эрежесине ылайык 200 mg тобуна дагы үч баалоого жарактуу бейтап керек болгон. Бирок эки бейтап DLT терезесиндеги DLTден башка жагымсыз окуялардан улам дарылоону кыска убакытка токтоткондуктан DLT боюнча баалоого жараксыз болуп калган; бир бейтап болсо скринингден өтпөй калган. Ошондуктан изилдөөдө максималдуу көтөрүлө турган доза (MTD) аныкталган эмес.

Дозаны кеңейтүүдө кайсы дозалар колдонулган?

Монотерапия дозасын кеңейтүү когорттору:

• 50 mg QD — күнүнө бир жолу,
• 50 mg BID — күнүнө эки жолу,
• 100 mg QD — күнүнө бир жолу,
• 150 mg QD — күнүнө бир жолу.

Макаланын негизги клиникалык баяндамасы сунушталган III фаза дозасы (RP3D) болгон 100 mg QD тобуна жана төрт монотерапия когорту бириктирилген жалпы популяцияга багытталган.

Дозаны кеңейтүү бейтаптары кантип тандалган?

Бейтаптар кеминде 18 жашта болушу, гистологиялык тастыкталган метастаздык ccRCCге ээ болушу, жергиликтүү өнүккөн же метастаздык оору үчүн мурда anti-PD-L1/anti-PD-1 агенти жана VEGFR тирозинкиназа ингибиторун алган болушу жана мурда HIF-2α ингибиторун колдонбогон болушу керек эле.

Мындан тышкары, креатинин клиренси кеминде 40 ml/мүнөт болушу, RECIST v1.1 боюнча кеминде бир өлчөнө турган шишик очогу болушу, ECOG функционалдык абалы 0 же 1 болушу жана орган/сөөк чучугунун жетиштүү функциясы болушу керек эле.

100 mg тобундагы бейтаптардын негизги өзгөчөлүктөрү

ECOG функционалдык абалы деген эмне?

ECOG функционалдык абалы бейтаптын күнүмдүк активдүүлүк жана өзүнө кам көрүү жөндөмүн классификациялаган клиникалык шкала. Бул изилдөөгө ECOG 0 же 1 болгон бейтаптар гана алынган; демек изилдөө популяциясы оор функционалдык чектөөлөрү бар бейтаптарды өкүлчүлүк кылбайт. Бул жыйынтыктарды реалдуу жашоодогу көбүрөөк алсыз бейтап топторуна жалпылоону чектейт.

IMDC тобокелдик классы деген эмне?

International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) системасы метастаздык бөйрөк клеткалык карциномада прогностикалык тобокелдик классификациясы үчүн колдонулган клиникалык система. Бейтаптар favorable, intermediate же poor risk болуп классификацияланышы мүмкүн. ARC-20 популяциясынын көпчүлүгү intermediate же poor risk тобунда болгон.

RECIST v1.1 деген эмне?

RECIST v1.1, катуу шишиктердин сүрөттөө аркылуу өлчөнгөн өлчөм өзгөрүүлөрүнө жараша дарылоо жообун классификациялаган стандарттуу критерийлер. Макалада шишик жооптору изилдөөчүнүн баалоосу менен RECIST v1.1 боюнча аныкталган.

CR (complete response / толук жооп): бута очокторунун жоголушу.

PR (partial response / жарым-жартылай жооп): шишик жүгүнүн критерийлерге жооп берген олуттуу азайышы.

SD (stable disease / туруктуу оору): PR үчүн жетиштүү кичирейүү же PD үчүн жетиштүү өсүү болбошу.

PD (progressive disease / прогрессивдүү оору): оору жүгүнүн RECIST критерийлерине жооп бергидей түрдө өнүгүшү.

Casdatifan Изилдөөсүндө ORR жана PFS Жыйынтыктары Эмнени Көрсөттү?

Натыйжалуулугу бааланган 100 mg QD тобунда тастыкталган ORR %35, жалпы монотерапия популяциясында %31 болгон; жалпы популяциянын медианалык PFSи 12.2 ай болсо, 100 mg тобунда байкоо маалында медианалык PFSке али жетпегендиктен эсептелген эмес.

ORR так эмнени өлчөйт?

Объективдүү жооп көрсөткүчү (ORR), тастыкталган эң жакшы жообу CR же PR болгон бейтаптардын үлүшү. Туруктуу оору ORRге кирбейт.

Эмне үчүн DCR ORRден жогору?

Disease control rate (DCR), CR + PR + SD бейтаптарын чогуу эсептейт. Ошондуктан шишиги кичирейбеген, бирок айкын прогрессия да көрсөтпөгөн бейтаптар DCRге кирет. ARC-20да 100 mg QD тобунун DCRи %84, жалпы популяцияныкы %81 болгон.

PFS деген эмне?

Progression-free survival (PFS), биринчи дарылоо дозасынан RECIST v1.1 боюнча оору прогрессиясы же кандайдыр бир себептен өлүмдүн кайсынысы биринчи болсо, ошол учурга чейинки убакыт.

“Медианалык PFS бааланган жок” деген эмне?

Бул “PFS чексиз” же “бейтаптарда прогрессия болгон жок” дегенди билдирбейт. Kaplan–Meier медианасы ийри сызыктын PFS ыктымалдыгы %50 деңгээлге жеткен убакытты аныктайт. Маалыматтарды кесүү датасында 100 mg тобунда жетиштүү окуя боло элек болгондуктан медианалык чекке жеткен эмес. Натыйжалуулугу бааланган 31 бейтаптын 13үндө PFS окуясы билдирилген.

Kaplan–Meier ыкмасы эмне кылат?

Kaplan–Meier ыкмасы байкоо мөөнөтүндө окуялар болгон убакыттарды колдонуп жашоо же PFS ыктымалдыгын баалайт. Окуя болбой туруп байкоосу аяктаган бейтаптар “censored” деп белгиленет; алар окуяга кабылган деп эсептелбейт, бирок байкалган мөөнөт ичинде эсепке салым кошот.

Clopper–Pearson ишеним аралыгы деген эмне?

ORR үчүн %95 ишеним аралыктары Clopper–Pearson exact ыкмасы менен эсептелген. Бул ыкма биномиалдык бөлүштүрүүгө негизделип, айрыкча чакан же орто үлгүлөрдө жооп көрсөткүчүнүн айланасында так ишеним аралыгын берет. 100 mg тобунда болгону 31 натыйжалуулугу бааланган бейтап болгондуктан %35 ORRдин ишеним аралыгы кең: %19–55.

IMDC топторундагы жыйынтыктар

Favorable risk бейтаптарда тастыкталган ORR 100 mg тобунда %29 (%95 ИА %4–71), жалпы монотерапияда %32 (%95 ИА %17–51) болгон. Intermediate/poor risk тобунда ORR тиешелүүлүгүнө жараша %41 (%95 ИА %21–64) жана %31 (%95 ИА %22–42) болгон.

Бул кичи топ анализдеринде үлгү дагы кичирейгендиктен ишеним аралыктары кең. Жыйынтыктар так доза же тобокелдик тобунун артыкчылыгы катары чечмеленбеши керек.

Коопсуздукта кайсы жагымсыз окуялар өзгөчөлөндү?

TEAE деген эмне?

Treatment-emergent adverse event (TEAE), дарылоо башталгандан кийин пайда болгон же начарлаган жагымсыз окуя. TEAE болушу окуяга сөзсүз дары себеп болгонун билдирбейт. Булак изилдөөчү дарылоо менен байланышкан деп эсептеген окуяларды өзүнчө да билдирет.

Анемия канчалык көп кездешти?

Кандайдыр бир себепке байланышкан анемия 100 mg QD тобунда %91, жалпы популяцияда %92 болгон. Дарылоо менен байланышкан анемия тиешелүүлүгүнө жараша %84 жана %89 болгон. Дарылоо менен байланышкан 3-даражадагы же андан жогору анемия көрсөткүчтөрү %25 жана %41 болгон.

Дарылоо менен байланышкан анемиядан улам бир да бейтап дарылоону толук токтоткон эмес. Анемия дарылоодогу тыныгууларга жана дозаны азайтууга алып келиши мүмкүн болгон; колдоо үчүн эритропоэтинди стимулдоочу агенттер жана зарыл болгондо кан куюу колдонулган.

Анемиянын HIF-2α менен байланышы кандай?

Эритропоэтин кызыл кан клеткаларынын өндүрүлүшүн колдогон гормон жана EPO экспрессиясы HIF-2α тарабынан жөнгө салынат. Ошондуктан HIF-2αны фармакологиялык бөгөттөө EPOнун төмөндөшүнө алып келиши мүмкүн. Casdatifan дарылоосунда EPO төмөндөшү бир жагынан бутага багытталган фармакодинамикалык таасирди көрсөтүшү, экинчи жагынан анемия класстык таасири менен байланыштуу болушу биологиялык жактан ошол эле HIF-2α огунун эки башка натыйжасы.

Гипоксия канчалык көп кездешти?

Дарылоо менен байланышкан гипоксия 100 mg тобунда %13, жалпы популяцияда %16 болгон. Дарылоо менен байланышкан 3-даражадагы же андан жогору гипоксия көрсөткүчү тиешелүүлүгүнө жараша %9 жана %11 болгон. Гипоксиядан улам дарылоону толук токтотуу 100 mg тобунда %3, жалпы популяцияда %2 болгон.

Кандайдыр бир себептен гипоксия болгон 100 mg тобундагы беш бейтаптын %80и жана жалпы популяциядагы 23 бейтаптын %70и кошумча кычкылтек дарылоосун алган. Гипоксиянын жоюлушунун медианалык мөөнөтү тиешелүүлүгүнө жараша 12 күн жана 11 күн болгон.

Сывороткадагы EPO Төмөндөшү Casdatifan Үчүн Эмне Үчүн Маанилүү Биомаркер?

EPO түздөн-түз HIF-2α тарабынан жөнгө салынгандыктан, casdatifan кийин сывороткадагы EPOнун төмөндөшү дары биологиялык бутасын чындап басканын көрсөтүүчү фармакодинамикалык белги; ARC-20да sEPOнун тереңирээк төмөндөшү ошол эле учурда жакшыраак шишик жообу жана узагыраак PFS менен байланышкан.

sEPO менен tEPOнун айырмасы кандай?

sEPO, сывороткада өлчөнгөн айлануучу эритропоэтин деңгээли. tEPO болсо шишик тканындагы EPO mRNA экспрессиясын билдирет. Биринчиси перифериялык кан биомаркери, экинчиси шишик биологиясын түз баалаган ткань-негизиндеги молекулалык өлчөм.

sEPO анализинде кайсы бейтаптар колдонулган?

Биомаркер боюнча бааланган sEPO анализинде 129 бейтап болгон: дозаны жогорулатуу этабынан 12 жана дозаны кеңейтүү этабынан 117 бейтап. Бул адамдар күнүнө 50–200 mg аралыгында casdatifan дозаларын алышкан. Ошондуктан биомаркердеги n=129 мааниси дозаны кеңейтүүнүн жалпы коопсуздук популяциясы n=127 менен бир популяция эмес.

sEPO кантип өлчөнгөн?

Сыворотка үлгүлөрү 6-циклге чейин ар бир циклдин дозадан мурдагы убактысында, андан кийин 18-циклге чейин жуп номерлүү циклдердин дозадан мурдагы убактысында алынган. Мындан тышкары, 1-циклдин 1-күнү жана 15-күнү дозадан 4 жана 8 саат өткөндөн кийин кошумча кан үлгүлөрү алынган.

Үлгүлөр −20 °Cде сакталган жана борбордук лабораторияда Beckman-Coulter DxI800 системасындагы Access EPO assay менен өлчөнгөн.

EPO стимулдоочу агент берилгенден кийинки 28 күндүн ичиндеги sEPO маалыматтары, ошондой эле доза жарымынан көбүрөөк азайтылган же дарылоого тыныгуу берилген мезгилден кийинки төрт күндүн ичиндеги өлчөөлөр анализден чыгарылган. Бул ыкма колдоо дарылоосу жана чоң доза өзгөрүүлөрү фармакодинамикалык EPO сигналын аралаштырбашы үчүн колдонулган.

sEPO жыйынтыктары

Odds ratio деген эмне?

Odds ratio (OR), белгилүү өзгөрмөдөгү өсүш менен натыйжанын odds-у кандай өзгөрөрүн көрсөтөт. Бул жерде OR=1.09 максималдуу sEPO төмөндөшүнүн ар бир 1 пайыздык пунктка тереңдеши менен CR/PR odds-унун жогорулашынын байланышын көрсөтөт. OR=0.94 болсо ошол эле өзгөрүүнүн алгачкы прогрессия odds-унун азайышы менен байланышканын көрсөтөт.

Бул катыштар жеке бейтапта так жооп ыктымалдыгы эмес. Алар регрессия моделиндеги салыштырмалуу байланышты билдирет.

Hazard ratio деген эмне?

Hazard ratio (HR), байкоо мөөнөтүндө окуянын ошол учурдагы болуш ылдамдыктарынын салыштырмалуу салыштырылышы. Бул жерде HR=0.97 sEPOнун тереңирээк төмөндөшү прогрессия же өлүм hazard-ынын төмөндөшү менен байланышканын көрсөтөт. HR “бейтаптардын канча пайызы жакшырды” деген өлчөм эмес.

Бул байланыш башка прогностикалык факторлордон көз карандысыз беле?

Авторлор sEPO байланышын жаш, жыныс, IMDC тобокелдик тобу жана ECOG функционалдык абалы боюнча жөнгө салынган көп өзгөрмөлүү моделдерде да баалашкан. CR/PR, PD жана PFS байланыштары үчүн билдирилген P маанилери тиешелүүлүгүнө жараша 0.004, 0.007 жана 0.004 болуп, статистикалык маанилүүлүгүн сактаган.

Бирок байкоочу биомаркер байланышын көп өзгөрмөлүү модель менен жөнгө салуу рандомизацияны алмаштырбайт. Өлчөнбөгөн аралаштыруучу факторлор дагы болушу мүмкүн.

tEPO эмнени көрсөттү?

Баштапкы шишик EPO mRNA деңгээли жогору болгон 34 бейтаптын баарында максималдуу sEPO төмөндөшү %75тен жогору болгон жана бул топтун үчөөндө гана (%9) алгачкы прогрессия байкалган. Төмөн tEPO тобундагы 33 бейтаптын 11инде (%33) алгачкы прогрессия болгон.

Ооруну көзөмөлдөө болгон 53 бейтаптын tEPO mRNA экспрессиясы алгачкы прогрессия болгон 14 бейтапка караганда олуттуу жогору болгон. Медианалык log2-трансформацияланган fold-change 2.58 жана P=0.0075 деп билдирилген.

Жаш, жыныс, ECOG жана IMDC тобокелдигин камтыган көп өзгөрмөлүү Cox анализинде tEPO экспрессиясы жакшыраак PFS менен байланышкан (P=0.030).

EPO RNA in situ гибридизациясы эмнени көрсөттү?

59 колдонууга жарактуу шишик үлгүсүндө жүргүзүлгөн EPO mRNA in situ гибридизациясы EPO mRNAнын негизги булагы коңшу строма эмес, карцинома клеткалары экенин көрсөттү. Бул көрүнүш алгачкы бөйрөк шишиктеринде да, метастаздык шишик үлгүлөрүндө да байкалган.

Бул жыйынтык айлануучу жогорку EPO сигналынын жок дегенде бир бөлүгү HIF-2α активдүүлүгү жогору ccRCC клеткаларынын биологиясын чагылдырышы мүмкүн деген көз карашты колдойт.

HIF-2α IHC %25 чеги эмнени билдирет?

Изилдөөчүлөр шишик HIF-2α белогун иммуногистохимиялык ыкма менен баалашкан. Төмөн жана жогорку боёлуштун ортосунда табигый бөлүнүү чекити байкалгандан кийин шишик клеткаларынын кеминде %25инде HIF-2α позитивдүүлүгү чек катары тандалган.

HIF-2α боёлушу ≥%25 болгондордо tEPO RNA-ISH H-скору <%25 тобуна караганда жогору болгон (n=43 жана n=15; P=0.042). HIF-2α ≥%25 тобу ошондой эле узагыраак PFS көрсөткөн (log-rank P=0.006).

Булакта HIF-1α үчүн окшош анализде алгачкы прогрессия көрсөткүчү же PFS менен байланыш байкалбаганы айтылат; тиешелүү чийки маалымат графиги көрсөтүлгөн эмес.

WES эмне үчүн жүргүзүлгөн?

Whole-exome sequencing (WES), белок коддоочу геном аймактарындагы варианттарды изилдейт. ARC-20да WES ccRCCде көп өзгөргөн VHL, PBRM1, SETD2 жана BAP1 сыяктуу гендердин мутация абалы casdatifan жообу менен байланышабы же жокпу баалоо үчүн колдонулган.

WES маалыматы бар 54 бейтапта мүмкүн болгон VHL таасири — бир нуклеотиддик вариант жана/же көчүрмөнүн жоголушу — %85те (46/54) аныкталган. PBRM1 мутациясы %28, SETD2 %19 жана BAP1 %9 болгон.

VHL мутациясы, биаллелдик VHL жоголушу жана PBRM1 мутациясы casdatifan жообу менен байланышкан эмес. Ошондуктан изилдөө “VHL мутациясы болсо, бейтап сөзсүз жооп берет” деген жөнөкөй генетикалык тандоо эрежесин колдобойт.

WES техникалык pipeline-ы

Шишик FFPE DNAсында IDT xGen Exome панели менен 200×, PAXgene germline көзөмөл DNAсында 100× камтуу колдонулган. FASTQ окуулары fastP v0.23.4 менен иштетилип, сапаты MultiQC v1.25.1 менен бааланып, GRCh38 геномуна bwa-mem v0.7.17.post1188 менен тегизделген.

Соматикалык вариант чакыруу Mutect2 v4.5.0.0, Strelka v2.9.10 жана VarScan v2.4.4 деген үч башка чакыруучу менен жүргүзүлгөн. Кеминде эки вариант чакыруучу колдогон варианттар гана ensemble фильтрациясынан өткөрүлгөн. Аннотация VEP v108 менен жүргүзүлгөн. Шишик мутациялык жүгү үчүн вариант аллель жыштыгынын чеги ≥%5 катары колдонулган.

RNA-seq кантип жүргүзүлгөн?

FFPE шишик үлгүлөрүнөн RNA жана DNA чогуу алынган. RNA-seq китепканалары Illumina TruSeq RNA Exome менен даярдалган. Секвенирлөө 150 база жуп paired-end жана dual-index форматында жүргүзүлүп, ар бир үлгү болжол менен 100 миллион paired-end жупка, башкача айтканда жалпы 200 миллион окууга чейин секвенирленген.

FASTQC v0.11.9 сапатты көзөмөлдөө үчүн; STAR v2.6.1d GRCh38ге тегиздөө үчүн; salmon v1.4.0 GENCODE v38 аннотациясы менен сандык өлчөө үчүн колдонулган.

Санак маалыматтары китепкана көлөмүнө жараша нормалдаштырылып, trimmed mean of M-values ыкмасы жана voom трансформациясы колдонулган. Дифференциалдык ген экспрессиясында Limma v3.64.1 жана voom precision weights; төмөн экспрессияланган гендерди фильтрлөөдө filterByExpr колдонулган.

GSEA деген эмне?

Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), өзүнчө гендерге караганда биологиялык жактан аныкталган ген топтомдору белгилүү фенотип же натыйжа топторунда бирге байыганбы же жокпу текшерет. ARC-20да дифференциалдык экспрессия анализинен алынган t-статистикалык рейтинг Fast GSEA v1.34.0 менен бааланган.

ssGSEA деген эмне?

Single-sample GSEA (ssGSEA), ар бир бейтаптын бир шишик үлгүсүндө белгилүү ген кол тамгалары канчалык күчтүү көрсөтүлгөнүн көрсөткөн үлгү-негизиндеги enrichment упайын түзөт. Изилдөөдө GSVA v2.4.7 пакети колдонулган.

Транскриптомикалык жыйынтык кандай болгон?

67 бейтаптын bulk транскриптомикалык маалыматында ооруну көзөмөлдөө болгон шишиктерде гипоксия жана HIF-2α менен байланышкан транскрипциялык кол тамгалар, сезгенүү жана epithelial–mesenchymal transition (EMT) кол тамгалары жогору көрүнгөн, ал эми алгачкы прогрессия болгон бейтаптарда Hallmark oxidative phosphorylation кол тамгасы жогору болгон.

HIF-2α IHC ≥%25 болгон шишиктерде HIF-2α транскрипциялык кол тамгасы (P=0.04) жана Hallmark EMT кол тамгасы (P=0.0033) жогору, Hallmark oxidative phosphorylation кол тамгасы төмөн болгон (P=0.00043). IFNγ кол тамгасы үчүн HIF-2α белок категорияларынын ортосунда маанилүү байланыш байкалган эмес (P=0.35).

HIF-2α ген кол тамгасы эмнеге өзгөчө кызыктуу?

ARC-20да HIF-2α транскрипциялык кол тамгасы жогору бейтаптарда casdatifan астында узагыраак PFS байкалган: HR=0.43, %95 ИА 0.21–0.86, P=0.018.

Ошол эле жогорку кол тамга HIF-2αны бута кылбаган айрым тышкы III фаза дарылоо маалымат топтомдорунда тескери багытта, кыскараак PFS менен байланышкан. IMmotion151 sunitinib колунда HR=1.86 (%95 ИА 1.47–2.37; P=3.52×10⁻⁷), JAVELIN Renal 101 sunitinib колунда HR=1.87 (%95 ИА 1.41–2.48; P=0.012) жана IMmotion151 atezolizumab + bevacizumab колунда HR=1.41 (%95 ИА 1.10–1.81; P=0.006) деп билдирилген.

Бул көрүнүш HIF-2α активдүүлүгү жогору шишиктер HIF-2α ингибиторуна биологиялык жактан сезгичирээк болушу мүмкүн деген гипотезаны колдойт. Бирок бул анализ түздөн-түз проспективдүү рандомизацияланган биомаркер тастыктамасы эмес.

Көп жолу салыштыруу оңдоосу жүргүзүлгөнбү?

Статистикалык салыштыруулардын көбүндө көп жолу салыштыруу оңдоосу жүргүзүлгөн эмес. Өзгөчө учур алгачкы прогрессия топторунда Hallmark жана адабиятка негизделген ген кол тамгалары үчүн жүргүзүлгөн GSEA анализи болгон; анда false-discovery rate чеги 0.05 колдонулган.

Бул детал өзгөчө изилдөөчү биомаркер P маанилерин чечмелөөдө маанилүү. Бир эле маалыматта көп гипотеза текшерилгенде жалган-оң жыйынтык ыктымалдыгы өсүшү мүмкүн.

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

Изилдөө дизайнынын техникалык кыскача мазмуну

Дарылоо канча убакыт улантылган?

Бейтаптар casdatifanды 21 күндүк циклдер менен алышкан. Дарылоо кабыл алынгыс уулуулук, оору прогрессиясы, байкоодон жоголуу, бейтаптын изилдөөдөн чыгышы, өлүм же изилдөөнүн токтотулушунун кайсынысы биринчи болсо, ошого чейин уланган.

Сүрөттөө жыштыгы

Шишикти сүрөттөө баштапкы скринингде, 3-циклдин башында жана дарылоонун биринчи жылы бою ар 6 жума сайын жүргүзүлгөн. Биринчи жылдан экинчи жылга чейин ар 9 жума сайын, андан кийин ар 12 жума сайын баалоо пландалган.

Коопсуздук канча убакыт көзөмөлдөнгөн?

Коопсуздук биринчи изилдөө дозасынан акыркы дозадан кийинки 30 күнгө чейин же жаңы системалык ракка каршы дарылоо башталганга чейин — кайсынысы биринчи болсо — көзөмөлдөнгөн.

Дозаны кеңейтүүнү токтотуу эрежелери

Булак протоколу белгилүү коопсуздук чектерин аныктаган. Бир когортто дарылоо менен байланышкан 5-даражадагы окуялардын кеминде %10го жетиши; дарылоо менен байланышкан лабораториялык эмес 4-даражадагы эки же андан көп окуя; же бейтаптардын кеминде %25инде дарылоо менен байланышкан 4-даражадагы гипоксия же анемия пайда болушу токтотуу критерийлерине кирген.

Статистикалык план

Дозаны жогорулатууда 3+3 эрежеси DLT чегин %33ке багыттоо менен колдонулган. Дозаны кеңейтүүдө ар бир когортко болжол менен 30 бейтап пландалган. ORR үчүн %95 ишеним аралыктары Clopper–Pearson exact ыкмасы менен эсептелген.

Тийиштүү анализдерде тесттер эки тараптуу болуп, маанилүүлүк чеги α=0.05 болгон. PFS Kaplan–Meier ыкмасы менен эсептелген. Негизги клиникалык анализдер SAS v9.4 менен жүргүзүлгөн.

Биомаркер-клиникалык байланыш анализдери R v4.3.1 менен жүргүзүлгөн. Эки топ салыштырууларында Wilcoxon rank-sum тесттери; жооп жана sEPO байланышы үчүн логистикалык регрессия; PFS менен биомаркер байланыштары үчүн Cox регрессиясы; HIF-2α IHC PFS салыштыруусу үчүн log-rank тести колдонулган.

Изилдөө колдогон жыйынтыктар

• Casdatifan монотерапиясы мурда интенсивдүү дарыланган метастаздык ccRCC популяциясында шишикке каршы активдүүлүк көрсөткөн.
• 100 mg QD дозасында тастыкталган ORR %35, жалпы монотерапия популяциясында %31.
• Жалпы монотерапия популяциясында медианалык PFS 12.2 ай.
• 100 mg QD тобунда маалыматтарды кесүү датасында медианалык PFS али бааланган эмес.
• Анемия жана гипоксия HIF-2α ингибитор классына шайкеш маанилүү дарылоо менен байланышкан жагымсыз окуялар.
• Дарылоо менен байланышкан жагымсыз окуядан улам дарылоону биротоло токтотуу көрсөткүчү %3.
• Casdatifan күчтүү sEPO басылышын жараткан.
• Максималдуу sEPOнун тереңирээк төмөндөшү жогору CR/PR odds-у, төмөн PD odds-у жана узагыраак PFS менен байланышкан.
• Шишик EPO mRNAсы негизинен карцинома клеткаларында байкалган.
• Жогорку tEPO экспрессиясы жана шишиктеги жогорураак HIF-2α белок деңгээли жакшыраак casdatifan натыйжалары менен байланышкан.
• VHL, PBRM1, SETD2 же BAP1 мутация абалдары өзүнчө жоопту түшүндүргөн эмес.
• Транскриптомикалык анализ HIF-2αга көз каранды биология дарылоо натыйжасы менен байланыштуу болушу мүмкүн экенин колдойт.

Изилдөө колдобогон жыйынтыктар

• Casdatifan belzutifandan артык экени далилденген эмес.
• Casdatifan учурдагы стандарттуу дарылоодон артык экени рандомизацияланган түрдө көрсөтүлгөн эмес.
• ORR %35 бардык метастаздык ccRCC бейтаптарында күтүлүүчү жалпы жооп көрсөткүчү эмес.
• sEPO төмөндөшү өзүнчө тастыкталган бейтап тандоо тести эмес.
• HIF-2α IHC ≥%25 чеги көз карандысыз, проспективдүү жана стандартташтырылган клиникалык companion diagnostic катары тастыкталган эмес.
• tEPO жогору болушу түздөн-түз casdatifan жообун пайда кылары көрсөтүлгөн эмес.
• Бир VHL же башка ген мутациясы casdatifan жообун ишенимдүү алдын ала айтпайт.
• PFS жыйынтыктары жалпы жашоо артыкчылыгын далилдебейт.
• Эрте фазадагы бир колдуу изилдөө өлчөнбөгөн аралаштыруучу факторлорду жок кылбайт.
• Изилдөөнү ECOG 2–4 сыяктуу начарыраак функционалдык абалдагы бейтаптарга түз жалпылоого болбойт.

Изилдөөнүн күчтүү жактары

Изилдөөнүн маанилүү күчтүү жактарынын бири клиникалык жоопту гана өлчөбөстөн, фармакодинамикалык sEPO өзгөрүүсүн, шишик tEPO mRNAсын, HIF-2α белогун, RNA-seq ген кол тамгаларын жана WES геномдук маалыматтарын бир клиникалык изилдөө алкагында бириктиргени.

Экинчи күчтүү жагы sEPOну “дары бутага жеттиби?” деген суроо менен гана чектебей, ошол эле бейтаптарда объективдүү жооп, алгачкы прогрессия жана PFS менен регрессия моделдеринде байланыштырганы.

Үчүнчү күчтүү жагы фармакодинамикалык байланыш жаш, жыныс, ECOG жана IMDC сыяктуу белгилүү клиникалык өзгөрмөлөрдү камтыган көп өзгөрмөлүү моделдер менен өзүнчө текшерилгени.

Төртүнчү күчтүү жагы HIF-2α ген кол тамгасы тышкы III фаза маалымат топтомдорунда башка дарылоолор астында да бааланып, HIF-2α биологиясы дарылоо контекстине жараша ар башка прогностикалык/предиктивдүү көрүнүш көрсөтүшү мүмкүн экени изилденгени.

Негизги чектөөлөр

Бир колдуу эрте фаза дизайны: Рандомизацияланган салыштырма болбогондуктан натыйжалуулук баалары оорунун табигый гетерогендүүлүгүнө, мурдагы дарылоо жоопторуна жана өлчөнбөгөн аралаштыруучу факторлорго таасирлениши мүмкүн.

Тандалган бейтап тобу: Бейтаптар ECOG 0–1, орган жана сөөк чучугунун жетиштүү функциясына ээ жана мурда иммунотерапияны да, VEGFR TKIни да колдонгон адамдар болгон. Алар кеңири реалдуу жашоо популяциясын толук өкүлчүлүк кылбашы мүмкүн.

Географиялык өкүлчүлүк: Клиникалык борборлор АКШ, Австралия жана Түштүк Корея менен чектелген; булак расалык ар түрдүүлүк да чектелүү болгонун белгилейт.

Архивдик шишик тканы: Биомаркер анализдеринде дарылоо маалында милдеттүү жаңы биопсиялардын ордуна архивдик ткандар колдонулган. Шишик биологиясы мурдагы дарылоолордон кийин өзгөрүшү мүмкүн болгондуктан архивдик үлгү учурдагы шишик абалын дайыма толук чагылдырбашы мүмкүн.

Изилдөөчү биомаркер анализдери: Үлгү саны биомаркерге жараша өзгөрөт жана салыштыруулардын көбүндө көп жолу тестирлөөгө оңдоо жүргүзүлгөн эмес.

Дозаларды бириктирүү: “Жалпы монотерапия популяциясы” төрт башка доза режимин бириктирет. Бул чоңураак үлгү берет, бирок бир туруктуу дозанын натыйжалуулугун билдирбейт.

Спонсор түзүлүшү: Изилдөөнү Arcus Biosciences каржылаган. Дозаны жогорулатуу комитети жана коопсуздукту кароо комитети спонсор уюмунан көз карандысыз эмес; акыркы изилдөө башкаруу чечимдери спонсор башкаруусунун астында кабыл алынган. Бул жагдай булактын Methods бөлүмүндө ачык билдирилген.

Байкоо мөөнөтү: Изилдөө уланууда. Айрыкча 100 mg тобунда медианалык PFSке жетпегени узак мөөнөттүү туруктуулук али толук аныктала элек экенин көрсөтөт.

Келечектеги изилдөө

Булак жарыяланган учурда рандомизацияланган III фаза PEAK-1 изилдөөсү NCT07011719 каттоо номери менен casdatifan + cabozantinib айкалышын мурда дарыланган өнүккөн ccRCCде баалап жатканы айтылат. Бул келечектеги изилдөө I фаза ARC-20 табылгаларын чоңураак жана салыштырмалуу популяцияда тастыктоого багытталган клиникалык өнүктүрүү кадамы.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Түпнуска аталышы: Casdatifan shows durable response linked to HIF-2α biology in kidney cancer.

Авторлор: Toni K. Choueiri, Jaime Merchán, Amita Patnaik, Alexandra Drakaki, Brian I. Rini, Sun Young Rha, Jae Lyun Lee, Moshe C. Ornstein, Rohit Kumar, Clara Hwang, Yusra Shao, Se Hoon Park, Pedro C. Barata, Bradley A. McGregor, Paul Foster, Jianfen Chen, Melissa Eisen, Hunter Cole, Ben Weeder, Yinghui Guan, Jaskirat Singh, Angelo Kaplan, Soonweng Cho, Richard Markus, Omar Kabbarah, Rana R. McKay.

Тең салым: Булакта тең салым/тең биринчи автор тууралуу билдирүү жок.

Жооптуу автор: Toni K. Choueiri.

Мекеме 1: Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.

Мекеме 2: University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, Florida, USA.

Мекеме 3: The START Center for Cancer Research, San Antonio, Texas, USA.

Мекеме 4: Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, California, USA.

Мекеме 5: Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, Tennessee, USA.

Мекеме 6: Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea.

Мекеме 7: Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea.

Мекеме 8: Department of Hematology and Medical Oncology, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, Ohio, USA.

Мекеме 9: Division of Hematology Oncology, James Graham Brown Cancer Center, University of Louisville, Louisville, Kentucky, USA.

Мекеме 10: Department of Internal Medicine, Henry Ford Health System, Henry Ford Cancer Institute, Detroit, Michigan, USA.

Мекеме 11: Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan, USA.

Мекеме 12: Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea.

Мекеме 13: University Hospitals Seidman Cancer Center, Cleveland, Ohio, USA.

Мекеме 14: Arcus Biosciences, Inc., Hayward, California, USA.

Мекеме 15: Division of Hematology Oncology, University of California, San Diego, San Diego, California, USA.

Журнал: Nature.

Басма үйү: Springer Nature.

Том / беттер: Nature 656, 734–741 (2026).

Issue date: 20 Август 2026.

DOI: 10.1038/s41586-026-10718-x.

Received: 16 Февраль 2026.

Accepted: 27 Май 2026.

Published online / Version of Record: 1 Июль 2026.

Булак түрү: Түпнуска клиникалык изилдөө макаласы; I фаза ачык белгиленген дозаны жогорулатуу жана дозаны кеңейтүү изилдөөсүнүн баяндамасы.

Рецензия абалы: Nature журналында рецензиядан өткөн жарыяланган изилдөө макаласы; булакта peer-review маалыматы жана reviewer отчеттору бар экени көрсөтүлгөн.

Preprint абалы: Берилген булак жарыяланган Version of Record PDF; preprint эмес.

Лицензия: Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

Author Correction: 4 Август 2026 датасындагы оңдоодо алгач жарыяланган версияда “Jamie Merchan” деп жазылган автордун аты “Jaime Merchán” болуп оңдолгон. Жүктөлгөн учурдагы PDF оңдолгон атты колдонот. Оңдоо билдирүүсү илимий жыйынтыктар өзгөргөнүн билдирбейт.

Клиникалык изилдөө: ARC-20, NCT05536141.

Изилдөөнүн абалы: Макаланын маалыматтарды кесүү убагында жана жарыяланган учурда жүрүп жаткан клиникалык изилдөө.

Маалыматтарды кесүү датасы: 15 Август 2025.

Дозаны жогорулатуу: 20–200 mg QD; стандарттуу 3+3 дизайн; 21 күндүк DLT терезеси; өнүккөн катуу шишиги бар 25 бейтап.

Дозаны кеңейтүү монотерапия когорттору: 50 mg QD, 50 mg BID, 100 mg QD жана 150 mg QD.

Сунушталган III фаза дозасы: 100 mg QD.

Коопсуздук популяциясы: 100 mg QD n=32; жалпы монотерапия n=127.

Натыйжалуулук популяциясы: 100 mg QD n=31; жалпы монотерапия n=121.

Биомаркер sEPO популяциясы: n=129; дозаны жогорулатуу n=12 + дозаны кеңейтүү n=117.

WES маалыматы: n=54.

Bulk transcriptomic / GSEA: n=67.

tEPO–sEPO корреляция анализи: n=66.

EPO RNA ISH: 59 колдонууга жарактуу үлгү.

tEPO көп өзгөрмөлүү PFS анализи: n=64.

Негизги акыркы чекит: Коопсуздук.

Экинчи акыркы чекит: RECIST v1.1 тастыкталган ORR.

Изилдөөчү акыркы чекит: Изилдөөчү баалаган PFS.

Жагымсыз окуяларды даражалоо: NCI CTCAE v5.0.

Жагымсыз окуяларды коддоо: MedDRA v25.0.

ORR ишеним аралыгы: Clopper–Pearson exact %95 ИА.

PFS анализи: Kaplan–Meier.

Негизги статистикалык программа: SAS v9.4.

Биомаркер статистикасы: R v4.3.1.

Эки топ тести: Эки тараптуу Wilcoxon rank-sum.

Жооп модели: Логистикалык регрессия.

PFS биомаркер модели: Cox proportional hazards регрессиясы.

HIF-2α IHC PFS салыштыруусу: Kaplan–Meier + log-rank.

Жалпы маанилүүлүк чеги: α=0.05.

Көп жолу салыштыруу: Жалпы анализдерде оңдоо колдонулган эмес; көрсөтүлгөн GSEA анализдеринде FDR=0.05 колдонулган.

RNA-seq: Illumina TruSeq RNA Exome; 150 bp paired-end dual-index; болжол менен 100 миллион paired-end жуп / жалпы 200 миллион окуу.

RNA сапаты жана тегиздөө: FASTQC v0.11.9; STAR v2.6.1d; GRCh38/Ensembl v104.

RNA сандык өлчөө: salmon v1.4.0 + GENCODE v38.

Дифференциалдык ген экспрессиясы: Limma v3.64.1 + voom precision weights.

GSEA: Fast GSEA v1.34.0.

ssGSEA: GSVA v2.4.7.

WES: IDT xGen Exome; шишик FFPE DNA 200×, PAXgene germline DNA 100×.

WES pipeline: nf-core sarek v3.4.2 + custom Nextflow; fastP v0.23.4; MultiQC v1.25.1; bwa-mem v0.7.17.post1188.

Вариант чакыруучулар: Mutect2 v4.5.0.0, Strelka v2.9.10, VarScan v2.4.4; кеминде эки чакыруучу колдогон варианттар сакталган.

Вариант аннотациясы: VEP v108.

TMB вариант аллель жыштыгынын чеги: ≥%5.

EPO RNA ISH: Automated RNAscope 2.5 LSx assay-Red, BOND RX Autostainer; 4 µm FFPE кесиндиси; 42 °Cде 2 саат probe hybridization; ×40 сканерлөө.

HIF-2α IHC: Proprietary assay; HIF-2α антителосу 1:100; HIF-2α позитивдүү шишик пайызы board-certified pathologist тарабынан визуалдык бааланган.

HIF-2α анализ чеги: ≥%25 жана <%25 шишик боёлушу; чек булакта табигый breakpointке негизделип тандалган.

Маалыматтын жеткиликтүүлүгү: Arcus Biosciences спонсорлогон клиникалык изилдөө үчүн кыскача жана идентификациядан ажыратылган жеке катышуучу маалыматтары, ошондой эле протокол, статистикалык анализ планы жана клиникалык изилдөө отчеттору белгилүү шарттар менен изилдөөчүнүн суроосу боюнча жеткиликтүү болушу мүмкүн. IMmotion151 маалыматтары European Genome Archive аркылуу келишимдин алкагында колдонулган; JAVELIN Renal 101 экспрессия маалыматтары коомчулукка ачык.

Коддун жеткиликтүүлүгү: Атайын коддор купуя маалыматты камтыгандыктан коомчулукка ачык эмес экени; тиешелүү келишимдердин алкагында негиздүү суроо боюнча берилиши мүмкүн экени айтылган.

Каржылоо: Изилдөө Arcus Biosciences тарабынан каржыланган.

Спонсордун ролу: Arcus Biosciences макаланы фактылык тактык жагынан карап чыгууга мүмкүнчүлүк алган; булак авторлор макаланын мазмуну боюнча акыркы көзөмөлдү сактап калганын билдирет. Дозаны жогорулатуу жана коопсуздук комитеттери спонсордон көз карандысыз болгон эмес.

Кызыкчылыктардын кагылышы: Булак деталдуу каржылык жана кесиптик байланыш билдирүүлөрүн камтыйт. Көптөгөн клиникалык изилдөөчүлөр дары жана биотехнология компанияларынан изилдөө колдоосун, кеңешчилик, honorarium же окшош байланыштарды билдиришкен. Paul Foster, Jianfen Chen, Melissa Eisen, Hunter Cole, Ben Weeder, Yinghui Guan, Jaskirat Singh, Angelo Kaplan, Soonweng Cho, Richard Markus жана Omar Kabbarah Arcus Biosciences кызматкерлери жана компаниянын акцияларына жана/же акция опциондоруна ээ болушу мүмкүн.

Авторлордун салымы: Булак ар бир автор үчүн деталдуу CRediT салымдарын билдирет. Toni K. Choueiri изилдөөдө концептуалдаштыруу, маалыматтарды курациялоо, формалдуу анализ, каржылоо, изилдөө, методология, долбоорду башкаруу, ресурстар, көзөмөл, текшерүү, визуалдаштыруу жана жазуу иштерине катышкан. Клиникалык изилдөөчү авторлор бейтаптарды изилдөө, маалымат чогултуу, методология, ресурстар жана жазуу иштерине салым кошкон. Arcus Biosciences авторлору изилдөө дизайны, биомаркер, геномдук/транскриптомикалык анализ, программалык камсыздоо, маалыматтарды текшерүү жана визуалдаштырууда ар түрдүү ролдорду аткарган. Ben Weeder геномдук/транскриптомикалык анализдерде; Yinghui Guan sEPO/EPO-ISH/HIF IHC анализдеринде; Jaskirat Singh жана Angelo Kaplan өзгөчө HIF-2α/HIF-1α IHC жана EPO-ISH assay иштеп чыгуу, текшерүү жана баалоодо катышкан.

Негизги клиникалык чектөө: Изилдөө бир колдуу жана эрте фазада; рандомизацияланган салыштырма болбогондуктан дарылоонун түз артыкчылыгын чечмелөөгө жол бербейт.

Негизги биомаркер чектөөсү: Биомаркерлердин көбү изилдөөчү анализдер, үлгү саны анализден анализге өзгөрөт жана P маанилеринин көбүнө көп жолу салыштыруу оңдоосу колдонулган эмес.