Casdatifan, ингибитори HIF-2α мебошад, ки барои ба таври интихобӣ боздоштани омили бо гипоксия индуксишавандаи 2 алфа (hypoxia-inducible factor 2α, HIF-2α), ки бо афзоиши варам алоқаманд аст, таҳия шуда ва аз роҳи даҳон қабул мешавад. Ин таҳқиқот натиҷаҳои марҳилаҳои боло бурдани доза ва васеъкунии доза дар таҳқиқоти бисёрмарказӣ, кушодаи марҳилаи I ARC-20-ро гузориш мекунад, ки бехатарӣ, фаъолияти зиддиварамӣ ва биомаркерҳои вобаста ба биологияи HIF-2α-и монотерапияи casdatifan-ро дар беморони гирифтори карсиномаи метастатикии шаффофҳуҷайраи гурда (clear cell renal cell carcinoma, ccRCC), ки қаблан иммунотерапия ва ингибитори тирозинкиназаи ретсептори VEGF гирифтаанд ва ба табобат муқовиманд, арзёбӣ намудааст.

Дар таҳлили васеъкунии доза, ки меҳвари асосии таҳқиқот буд, дар популятсияи бехатарие, ки 100 mg casdatifan-ро рӯзе як бор (QD) мегирифт, 32 бемор ва ҳангоми якҷоя кардани ҳамаи дозаҳои монотерапия 127 бемор буданд. Популятсияҳои барои арзёбии самаранокӣ мувофиқ мутаносибан 31 ва 121 беморро ташкил доданд. Дар гурӯҳи 100 mg QD сатҳи тасдиқшудаи ҷавоби объективӣ (ORR) %35 ва дар популятсияи умумии монотерапия %31 буд. Ҳамаи ҷавобҳои объективӣ дар гурӯҳи 100 mg ҷавобҳои қисман буданд; дар популятсияи умумӣ як ҷавоби пурра ва 37 ҷавоби қисман ба қайд гирифта шуд.

Вақте ки давомнокии медиании пайгирии беморон дар гурӯҳи 100 mg QD 12.4 моҳ буд, медиани зиндамонии бе пешрафти беморӣ (PFS) ҳанӯз арзёбӣ намешуд; зеро дар каҷи Kaplan–Meier ҳанӯз ба сатҳи ҳодисаҳои лозим барои муайян кардани медиан нарасида буданд. Дар популятсияи умумии монотерапия медиани PFS 12.2 моҳ ва фосилаи эътимоди %95 9.4–20.6 моҳ буд. Сатҳи PFS дар моҳи шашум дар гурӯҳи 100 mg %67 ва дар популятсияи умумӣ %63; дар моҳи 12-ум мутаносибан %60 ва %50 гузориш шуд.

Аз ҷиҳати бехатарӣ таъсирҳои аз ҳама намоёни синфии HIF-2α камхунӣ ва гипоксия буданд. Камхунии вобаста ба табобат дар %84 беморони гурӯҳи 100 mg ва %89 популятсияи умумӣ мушоҳида шуд. Сатҳи камхунии вобаста ба табобати дараҷаи 3 ё вазнинтар мутаносибан %25 ва %41 буд. Сатҳи гипоксияи вобаста ба табобат %13 ва %16; сатҳи гипоксияи дараҷаи 3 ё болотар бошад %9 ва %11 буд. Қатъи пурраи табобат бинобар ҳодисаи номатлуби вобаста ба casdatifan дар ҳар ду таҳлил дар сатҳи %3 буд.

Яке аз муҳимтарин натиҷаҳои биологии таҳқиқот робитаи байни коҳиши эритропоэтини хуноба (sEPO) ва натиҷаҳои клиникӣ мебошад. Дар %68 аз 129 бемори таҳлили биомаркерӣ sEPO нисбат ба сатҳи ибтидоӣ ҳадди аксар зиёда аз %80 коҳиш ёфт; %71 беморон ба коҳиши ҳадди аксари sEPO-и худ дар давоми давраи якуми табобат расиданд. Бо амиқтар шудани коҳиши ҳадди аксари sEPO эҳтимоли CR ё PR зиёд, эҳтимоли бемории ибтидоии прогрессивӣ кам ва PFS ба дарозтар шудан майл мекард.

Дар регрессияи логистикӣ ҳар 1 банди фоизӣ коҳиши иловагӣ дар коҳиши ҳадди аксари sEPO бо odds ratio-и 1.09 барои CR ё PR (%95 ФЭ 1.04–1.16; P=0.001) ва odds ratio-и 0.94 барои бемории прогрессивӣ (%95 ФЭ 0.89–0.98; P=0.003) алоқаманд буд. Дар регрессияи Cox барои ҳамин тағйирёбанда hazard ratio-и PFS 0.97 (%95 ФЭ 0.95–0.99; P=0.006) буд. Манбаъ коҳиши ҳадди аксари sEPO-ро, ки 10 банди фоизӣ амиқтар аст, бо тақрибан %140 афзоиши odds-и нисбии ҷавоби варам ва тақрибан %28 коҳиши хатари нисбии пешрафт ё марг алоқаманд мекунад.

Ин робитаи биомаркерӣ танҳо бо EPO-и гардишкунанда маҳдуд набуд. EPO mRNA-и варам (tEPO) дар беморони дорои назорати беморӣ нисбат ба онҳое, ки пешрафти ибтидоӣ доштанд, баландтар буд. Дар гибридизатсияи EPO RNA in situ нишон дода шуд, ки сигнали EPO mRNA асосан дар ҳуҷайраҳои карсиномаи ccRCC ҷойгир аст ва ҳуҷайраҳои стромалии ҳамсоя манбаи асосӣ нестанд. Илова бар ин, дар бемороне, ки дар ҳадди ақал %25 ҳуҷайраҳои варам ранггирии иммуногистохимиявии HIF-2α доштанд, сатҳи tEPO баландтар ва PFS дарозтар буд.

Бо вуҷуди ин, таҳқиқот марҳилаи барвақтӣ ва якдаста мебошад. Азбаски дастаи муқоисавии рандомизатсияшуда вуҷуд надорад, хулоса баровардан мумкин нест, ки casdatifan аз belzutifan ё табобати дигар бартарӣ дорад. Таҳлилҳои биомаркерӣ низ асосан ҷустуҷӯӣ мебошанд; дар аксари муқоисаҳо ислоҳи санҷишҳои сершумор татбиқ нашудааст. Натиҷаҳо робитаи қавии фармакодинамикӣ ва клиникиро байни casdatifan ва биологияи HIF-2α нишон медиҳанд, аммо худ аз худ санҷиши қатъии интихоби табобат ё стандарти биомаркери пешгӯишудаи тасдиқшударо ташкил намедиҳанд.

Карциномаи шаффофҳуҷайраи гурда чист?

Карциномаи шаффофҳуҷайраи гурда (ccRCC), маъмултарин зернавъи гистологии карсиномаҳои ҳуҷайраи гурда мебошад. Дар қисми зиёди ин варамҳо фаъолияти гени супрессори варам VHL вайрон шудааст. Системаи муқаррарии VHL ба таҷзияи дурусти сафедаҳои HIF-и ҳассос ба оксиген дар дохили ҳуҷайра мусоидат мекунад. Аз даст рафтани фаъолияти VHL метавонад боиси устувор шудани зервоҳидҳои HIF-α, махсусан HIF-2α, ва ҷамъшавии онҳо дар дохили ҳуҷайра гардад.

HIF-2α чист?

HIF-2α, ҷузъи системаи омили транскрипсионӣ мебошад, ки ба ҳолати оксигени ҳуҷайраҳо ҷавоб медиҳад. Ҳангоми фаъол шудан метавонад транскрипсияи баъзе генҳоро зиёд кунад. Дар заминаи ccRCC фаъолияти аз ҳад зиёди HIF-2α метавонад барномаҳои гении вобаста ба афзоиши варам, ангиогенез ва метастазро дастгирӣ кунад. EPO низ яке аз генҳое мебошад, ки аз ҷониби HIF-2α танзим мешавад.

Чаро Casdatifan HIF-2α-ро Ҳадаф Қарор Медиҳад?

Дар ccRCC аз даст рафтани VHL боиси ҷамъшавии HIF-2α мегардад ва идомаи барномаҳои транскрипсионии дастгиркунандаи варам аз ҷониби HIF-2α HIF-2α-ро ба ҳадафи мустақими табобат табдил медиҳад; casdatifan бо роҳи интихобӣ боздоштани фаъолияти ин омили транскрипсионӣ биологияи варами вобаста ба HIF-2α-ро ҳадаф мегирад.

Робита бо belzutifan чист?

Belzutifan ингибитори HIF-2α мебошад, ки қаблан нишон додааст HIF-2α дар ccRCC метавонад аз ҷиҳати клиникӣ ҳадаф қарор дода шавад. Мақола belzutifan-ро ҳамчун намунаи муҳими тасдиқи клиникии ҳадафи биологӣ истифода мебарад. Аммо ARC-20 casdatifan ва belzutifan-ро ба таври рандомизатсияшуда ва мустақим муқоиса накардааст.

Аз ин рӯ, муқоисаи ададии ORR ё PFS-и мушоҳидашуда барои casdatifan бо рақамҳои таҳқиқоти қаблан нашршудаи belzutifan танҳо муқоисаи контекстӣ мебошад. Азбаски популятсияҳои беморон, табобатҳои қаблӣ, давомнокии пайгирӣ ва тарҳҳои таҳқиқот фарқ мекунанд, аз ин таҳқиқот хулосаи “casdatifan аз belzutifan бартар аст” баровардан мумкин нест.

ARC-20 чӣ гуна таҳқиқот аст?

ARC-20 таҳқиқоти идомадошта, бисёрмарказӣ, кушодаи марҳилаи I бо рақами бақайдгирии NCT05536141 мебошад. Он дар марказҳои клиникии ИМА, Австралия ва Кореяи Ҷанубӣ гузаронида шудааст. Дар таҳқиқот аввал марҳилаи боло бурдани доза ва сипас марҳилаи васеъкунии доза вуҷуд дорад.

“Кушода” чӣ маъно дорад?

Таҳқиқоти кушода тарҳи клиникӣ мебошад, ки дар он ҳам бемор ва ҳам муҳаққиқ медонанд кадом табобат дода мешавад. Дар ARC-20 плацебо ё дастаи муқоисавии рандомизатсияшудаи кӯр вуҷуд надорад.

Ҳадафи таҳқиқоти марҳилаи I чист?

Ҳадафи асосии таҳқиқоти марҳилаи I одатан фаҳмидани бехатарӣ, таҳаммулпазирӣ, ҳудудҳои доза ва таъсирҳои биологии дору мебошад. Нуқтаи ниҳоии асосии ARC-20 бехатарӣ аст. ORR нуқтаи ниҳоии дуюмдараҷа ва PFS нуқтаи ниҳоии ҷустуҷӯӣ мебошад. Ин иерархия мустақиман муайян мекунад, ки натиҷаҳои самаранокии марҳилаи барвақтӣ чӣ гуна бояд тафсир шаванд.

Марҳилаи боло бурдани доза чӣ гуна гузашт?

Дар марҳилаи боло бурдани доза тарҳи стандартии 3+3 истифода шуд. Гурӯҳҳои се-беморӣ бо дозаҳои муайян табобат шуданд ва то анҷом ёфтани давраи 21-рӯзаи назорати заҳролудии маҳдудкунандаи доза (DLT) ба қарори дозаҳои нав гузаштан иҷозат дода нашуд.

Аз 26 Октябр 2022 то 7 Январ 2025 ҳамагӣ 25 бемори дорои варамҳои сахти пешрафта бо дозаҳои умумии рӯзонаи 20–200 mg casdatifan ба таҳқиқот дохил шуданд. То 150 mg QD DLT мушоҳида нашуд. Дар яке аз се бемори аввалине, ки 200 mg QD гирифтанд, гипоксияи дараҷаи 3, ки бо танаффуси табобат бартараф шуд, ҳамчун DLT сабт гардид.

Мувофиқи қоидаи 3+3 барои гурӯҳи 200 mg се бемори иловагии қобили арзёбӣ лозим буд. Аммо ду бемор бинобар ҳодисаҳои номатлуби ғайри-DLT дар давраи DLT табобатро кӯтоҳ қатъ карданд ва барои DLT қобили арзёбӣ набуданд; як бемор аз скрининг нагузашт. Аз ин рӯ, дар дохили таҳқиқот дозае, ки ҳадди аксар таҳаммул мешавад (MTD), муайян карда нашуд.

Дар васеъкунии доза кадом дозаҳо истифода шуданд?

Когортҳои васеъкунии доза барои монотерапия:

• 50 mg QD — рӯзе як бор,
• 50 mg BID — рӯзе ду бор,
• 100 mg QD — рӯзе як бор,
• 150 mg QD — рӯзе як бор.

Гузориши асосии клиникии мақола ба гурӯҳи 100 mg QD, ки дозаҳои тавсияшудаи марҳилаи III (RP3D) мебошад, ва популятсияи умумие, ки чор когорти монотерапияро муттаҳид мекунад, равона шудааст.

Беморони васеъкунии доза чӣ гуна интихоб шуданд?

Беморон бояд ҳадди ақал 18-сола, дорои ccRCC-и метастатикии бо гистология тасдиқшуда, барои бемории маҳаллӣ-пешрафта ё метастатикӣ қаблан anti-PD-L1/anti-PD-1 ва ингибитори тирозинкиназаи VEGFR гирифта ва қаблан ингибитори HIF-2α истифода накарда бошанд.

Илова бар ин, клиренси креатинин бояд ҳадди ақал 40 ml/дақиқа бошад, тибқи RECIST v1.1 ҳадди ақал як осеби ченшавандаи варам вуҷуд дошта бошад, ҳолати фаъолияти ECOG 0 ё 1 бошад ва фаъолияти кофии узвҳо/мағзи устухон мавҷуд бошад.

Хусусиятҳои асосии беморони гурӯҳи 100 mg

Ҳолати фаъолияти ECOG чист?

Ҳолати фаъолияти ECOG миқёси клиникӣ мебошад, ки қобилияти фаъолияти рӯзмарра ва худнигоҳубини беморро гурӯҳбандӣ мекунад. Ба ин таҳқиқот танҳо беморони ECOG 0 ё 1 дохил шуданд; яъне популятсияи таҳқиқот беморони дорои маҳдудияти вазнини функсионалиро намояндагӣ намекунад. Ин имкони умумисозии натиҷаҳоро ба гурӯҳҳои осебпазири беморон дар шароити воқеӣ маҳдуд мекунад.

Синфи хавфи IMDC чист?

International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) системаи клиникӣ барои гурӯҳбандии хавфи прогностикӣ дар карсиномаи метастатикии ҳуҷайраи гурда мебошад. Беморон метавонанд ҳамчун favorable, intermediate ё poor risk гурӯҳбандӣ шаванд. Қисми зиёди популятсияи ARC-20 дар гурӯҳи intermediate ё poor risk буд.

RECIST v1.1 чист?

RECIST v1.1, меъёрҳои стандартӣ барои гурӯҳбандии ҷавоб ба табобат аз рӯи тағйироти андозаи варамҳои сахт, ки тавассути тасвирбардорӣ чен мешаванд, мебошад. Дар мақола ҷавобҳои варам мувофиқи арзёбии муҳаққиқ ва RECIST v1.1 муайян шуданд.

CR (complete response / ҷавоби пурра): аз байн рафтани осебҳои ҳадафӣ.

PR (partial response / ҷавоби қисман): коҳиши назарраси бори варам, ки ба меъёрҳо ҷавоб медиҳад.

SD (stable disease / бемории устувор): набудани камшавии кофӣ барои PR ё афзоиши кофӣ барои PD.

PD (progressive disease / бемории прогрессивӣ): пешрафти бори беморӣ ба дараҷае, ки меъёрҳои RECIST-ро қонеъ мекунад.

Натиҷаҳои ORR ва PFS дар Таҳқиқоти Casdatifan Чиро Нишон Доданд?

Дар гурӯҳи 100 mg QD-и қобили арзёбии самаранокӣ ORR-и тасдиқшуда %35 ва дар популятсияи умумии монотерапия %31 буд; медиани PFS дар популятсияи умумӣ 12.2 моҳ буд, дар ҳоле ки дар гурӯҳи 100 mg азбаски ҳангоми пайгирӣ ҳанӯз ба медиани PFS нарасида буданд, онро ҳисоб кардан имкон надошт.

ORR маҳз чиро чен мекунад?

Сатҳи ҷавоби объективӣ (ORR), ҳиссаи беморонест, ки беҳтарин ҷавоби тасдиқшудаи онҳо CR ё PR мебошад. Бемории устувор ба ORR дохил намешавад.

Чаро DCR аз ORR баландтар аст?

Disease control rate (DCR), беморони CR + PR + SD-ро якҷоя ҳисоб мекунад. Аз ин рӯ, бемороне, ки варамашон хурд нашудааст, вале пешрафти назаррас ҳам нишон надодаанд, ба DCR дохил мешаванд. Дар ARC-20 DCR-и гурӯҳи 100 mg QD %84 ва популятсияи умумӣ %81 буд.

PFS чист?

Progression-free survival (PFS), фосилаи вақт аз вояи аввали табобат то пешрафти беморӣ тибқи RECIST v1.1 ё марг аз ҳар гуна сабаб, кадоме ки аввал рух диҳад, мебошад.

“Медиани PFS арзёбӣ нашуд” чӣ маъно дорад?

Ин ибора маънои “PFS беохир аст” ё “беморон пешрафт надоштанд”-ро надорад. Медиани Kaplan–Meier вақти расидани эҳтимоли PFS-и каҷ ба сатҳи %50-ро муайян мекунад. Дар санаи қатъи маълумот дар гурӯҳи 100 mg ҳодисаҳои кофӣ рӯй надода буданд, бинобар ин ба нуқтаи медиан нарасида буданд. Дар 13 аз 31 бемори қобили арзёбии самаранокӣ ҳодисаи PFS гузориш шуда буд.

Усули Kaplan–Meier чӣ мекунад?

Усули Kaplan–Meier бо истифода аз вақтҳои рух додани ҳодисаҳо дар тӯли пайгирӣ эҳтимоли зиндамонӣ ё PFS-ро арзёбӣ мекунад. Бемороне, ки пайгирии онҳо бидуни рух додани ҳодиса анҷом меёбад, ҳамчун “censored” ишора мешаванд; онҳо ҳамчун шахсони дорои ҳодиса ҳисоб намешаванд, аммо то замони мушоҳидашуда дар ҳисоб саҳм мегузоранд.

Фосилаи эътимоди Clopper–Pearson чист?

Фосилаҳои эътимоди %95 барои ORR бо усули Clopper–Pearson exact ҳисоб карда шуданд. Ин усул ба тақсимоти биномиалӣ такя карда, махсусан дар намунаҳои хурд ё миёна фосилаи дақиқи эътимодро атрофи сатҳи ҷавоб медиҳад. Азбаски дар гурӯҳи 100 mg танҳо 31 бемори қобили арзёбии самаранокӣ буданд, фосилаи эътимоди ORR-и %35 васеъ аст: %19–55.

Натиҷаҳо дар гурӯҳҳои IMDC

Дар беморони favorable risk ORR-и тасдиқшуда дар гурӯҳи 100 mg %29 (%95 ФЭ %4–71) ва дар монотерапияи умумӣ %32 (%95 ФЭ %17–51) буд. Дар гурӯҳи intermediate/poor risk ORR мутаносибан %41 (%95 ФЭ %21–64) ва %31 (%95 ФЭ %22–42) буд.

Дар ин таҳлилҳои зергурӯҳӣ ҳаҷми намуна боз ҳам хурдтар аст, бинобар ин фосилаҳои эътимод васеъанд. Натиҷаҳоро набояд ҳамчун бартарии қатъии доза ё гурӯҳи хавф тафсир кард.

Кадом ҳодисаҳои номатлуб дар бехатарӣ бештар намоён буданд?

TEAE чист?

Treatment-emergent adverse event (TEAE), ҳодисаи номатлубест, ки пас аз оғоз шудани табобат пайдо мешавад ё бадтар мегардад. TEAE будани ҳодиса маънои онро надорад, ки ҳатман дору сабаби он аст. Манбаъ инчунин ҳодисаҳоеро, ки муҳаққиқ онҳоро вобаста ба табобат ҳисоб кардааст, алоҳида гузориш медиҳад.

Камхунӣ то чӣ андоза зуд-зуд мушоҳида шуд?

Камхунии аз ҳар гуна сабаб дар гурӯҳи 100 mg QD %91 ва дар популятсияи умумӣ %92 мушоҳида шуд. Камхунии вобаста ба табобат мутаносибан %84 ва %89 буд. Сатҳи камхунии вобаста ба табобати дараҷаи 3 ё болотар %25 ва %41 буд.

Ҳеҷ бемор бинобар камхунии вобаста ба табобат табобатро пурра қатъ накард. Камхунӣ метавонад боиси танаффус дар табобат ва коҳиши доза гардад; барои дастгирӣ агентҳои ангезандаи эритропоэтин ва ҳангоми зарурат трансфузияи хун истифода шуданд.

Робитаи камхунӣ бо HIF-2α чист?

Эритропоэтин гормонест, ки истеҳсоли ҳуҷайраҳои сурхи хунро дастгирӣ мекунад ва экспрессияи EPO аз ҷониби HIF-2α танзим мешавад. Аз ин рӯ, боздории фармакологии HIF-2α метавонад боиси коҳиши EPO гардад. Дар табобат бо casdatifan коҳиши EPO ҳам нишонаи таъсири фармакодинамикии ба ҳадаф равонашуда ва ҳам вобаста ба таъсири синфии камхунӣ буданаш аз ҷиҳати биологӣ ду натиҷаи гуногуни ҳамон меҳвари HIF-2α мебошад.

Гипоксия то чӣ андоза зуд-зуд мушоҳида шуд?

Гипоксияи вобаста ба табобат дар гурӯҳи 100 mg %13 ва дар популятсияи умумӣ %16 мушоҳида шуд. Сатҳи гипоксияи вобаста ба табобати дараҷаи 3 ё болотар мутаносибан %9 ва %11 буд. Қатъи пурраи табобат бинобар гипоксия дар гурӯҳи 100 mg %3 ва дар популятсияи умумӣ %2 буд.

Аз панҷ бемори гурӯҳи 100 mg, ки гипоксияи аз ҳар гуна сабаб доштанд, %80 ва аз 23 бемори популятсияи умумӣ %70 табобати иловагии оксиген гирифтанд. Давомнокии медиании бартараф шудани гипоксия мутаносибан 12 рӯз ва 11 рӯз буд.

Чаро Коҳиши EPO-и Хуноба барои Casdatifan Биомаркери Муҳим аст?

Азбаски EPO мустақиман аз ҷониби HIF-2α танзим мешавад, коҳиши EPO-и хуноба пас аз casdatifan аломати фармакодинамикӣ мебошад, ки нишон медиҳад дору воқеан ҳадафи биологии худро боздоштааст; дар ARC-20 коҳиши амиқтари sEPO ҳамзамон бо ҷавоби беҳтари варам ва PFS-и дарозтар алоқаманд буд.

Фарқи байни sEPO ва tEPO чист?

sEPO, сатҳи эритропоэтини гардишкунанда мебошад, ки дар хуноба чен мешавад. tEPO бошад экспрессияи EPO mRNA-ро дар бофтаи варам ифода мекунад. Якум биомаркери хуни периферӣ ва дуюм ченаки молекулавии ба бофта асосёфта мебошад, ки биологияи варамро мустақим арзёбӣ мекунад.

Дар таҳлили sEPO кадом беморон истифода шуданд?

Дар таҳлили sEPO-и қобили арзёбии биомаркерӣ 129 бемор буданд: 12 аз марҳилаи боло бурдани доза ва 117 аз марҳилаи васеъкунии доза. Ин шахсон дозаҳои рӯзонаи 50–200 mg casdatifan гирифтанд. Аз ин рӯ, n=129 дар биомаркер ҳамон популятсияи умумии бехатарии васеъкунии доза бо n=127 нест.

sEPO чӣ гуна чен шуд?

Намунаҳои хуноба то давраи 6 пеш аз воя дар ҳар давра ва сипас то давраи 18 пеш аз воя дар давраҳои ҷуфт ҷамъоварӣ шуданд. Илова бар ин, дар рӯзи 1 ва рӯзи 15-и давраи 1, 4 ва 8 соат пас аз воя, намунаҳои иловагии хун гирифта шуданд.

Намунаҳо дар −20 °C нигоҳ дошта шуданд ва дар озмоишгоҳи марказӣ бо Access EPO assay дар системаи Beckman-Coulter DxI800 чен карда шуданд.

Маълумоти sEPO дар давоми 28 рӯзи пас аз додани агенти ангезандаи EPO ва ченкуниҳо дар давоми чор рӯзи пас аз даврае, ки доза зиёда аз нисф кам ё табобат муваққатан қатъ шуда буд, аз таҳлил хориҷ карда шуданд. Ин равиш барои кам кардани омехташавии сигнали фармакодинамикии EPO аз ҷониби табобати дастгирӣ ва тағйироти калони доза буд.

Натиҷаҳои sEPO

Odds ratio чӣ маъно дорад?

Odds ratio (OR), нишон медиҳад, ки бо зиёд шудани тағйирёбандаи муайян odds-и натиҷа чӣ гуна тағйир меёбад. Дар ин ҷо OR=1.09 бо ҳар 1 банди фоизӣ амиқтар шудани коҳиши ҳадди аксари sEPO ва зиёд шудани odds-и CR/PR алоқаманд аст. OR=0.94 бошад нишон медиҳад, ки ҳамин тағйир бо кам шудани odds-и пешрафти ибтидоӣ алоқаманд аст.

Ин таносубҳо эҳтимоли дақиқи ҷавоб барои бемори инфиродӣ нестанд. Онҳо робитаи нисбиро дар модели регрессия ифода мекунанд.

Hazard ratio чӣ маъно дорад?

Hazard ratio (HR), муқоисаи нисбии суръатҳои фаврии рух додани ҳодиса дар давраи пайгирӣ мебошад. Дар ин ҷо HR=0.97 нишон медиҳад, ки коҳиши амиқтари sEPO бо коҳиши hazard-и пешрафт ё марг алоқаманд аст. HR ченаки “чанд фоизи беморон беҳтар шуданд” нест.

Оё ин робита аз дигар омилҳои прогностикӣ мустақил буд?

Муаллифон робитаи sEPO-ро дар моделҳои бисёртағйирёбандае, ки барои синну сол, ҷинс, гурӯҳи хавфи IMDC ва ҳолати фаъолияти ECOG танзим шуда буданд, низ арзёбӣ карданд. Арзишҳои P барои робитаҳои CR/PR, PD ва PFS мутаносибан 0.004, 0.007 ва 0.004 буданд ва аҳамияти худро нигоҳ доштанд.

Аммо танзими робитаи мушоҳидавии биомаркерӣ бо модели бисёртағйирёбанда ҷойгузини рандомизатсия намешавад. Омилҳои омехтакунандаи ченнашуда ҳанӯз метавонанд вуҷуд дошта бошанд.

tEPO чиро нишон дод?

Дар ҳамаи 34 беморе, ки сатҳи ибтидоии EPO mRNA-и варам баланд буд, коҳиши ҳадди аксари sEPO зиёда аз %75 буд ва танҳо дар се нафари ин гурӯҳ (%9) пешрафти ибтидоӣ мушоҳида шуд. Дар гурӯҳи tEPO-и паст, аз 33 бемор 11 нафар (%33) пешрафти ибтидоӣ доштанд.

Экспрессияи tEPO mRNA дар 53 бемори дорои назорати беморӣ нисбат ба 14 бемори дорои пешрафти ибтидоӣ ба таври назаррас баландтар буд. Медиани log2-тағйирёфтаи fold-change 2.58 ва P=0.0075 гузориш шуд.

Дар таҳлили бисёртағйирёбандаи Cox, ки синну сол, ҷинс, ECOG ва хавфи IMDC-ро дар бар мегирифт, экспрессияи tEPO бо PFS-и беҳтар алоқаманд буд (P=0.030).

Гибридизатсияи EPO RNA in situ чиро нишон дод?

Гибридизатсияи EPO mRNA in situ дар 59 намунаи истифодашавандаи варам нишон дод, ки манбаи асосии EPO mRNA ҳуҷайраҳои карсинома ҳастанд, на стромаи ҳамсоя. Ин ҳолат ҳам дар варамҳои ибтидоии гурда ва ҳам дар намунаҳои варамҳои метастатикӣ дида шуд.

Ин натиҷа ақидаро дастгирӣ мекунад, ки ҳадди ақал як қисми сигнали баланди EPO-и гардишкунанда метавонад биологияи ҳуҷайраҳои ccRCC-и дорои фаъолияти баланди HIF-2α-ро инъикос кунад.

Ҳадди %25-и HIF-2α IHC чӣ маъно дорад?

Муҳаққиқон сафедаи HIF-2α-и варамро бо усули иммуногистохимиявӣ арзёбӣ карданд. Пас аз мушоҳида шудани нуқтаи ҷудошавии табиӣ байни ранггирии паст ва баланд, мусбатии HIF-2α дар ҳадди ақал %25 ҳуҷайраҳои варам ҳамчун ҳадд интихоб шуд.

Дар беморони дорои ранггирии HIF-2α ≥%25, H-скори tEPO RNA-ISH нисбат ба гурӯҳи <%25 баландтар буд (n=43 ва n=15; P=0.042). Гурӯҳи HIF-2α ≥%25 ҳамчунин PFS-и дарозтар нишон дод (log-rank P=0.006).

Дар манбаъ гуфта мешавад, ки дар таҳлили монанд барои HIF-1α робита бо сатҳи пешрафти ибтидоӣ ё PFS дида нашуд; графики маълумоти хоми дахлдор нишон дода нашудааст.

Чаро WES анҷом дода шуд?

Whole-exome sequencing (WES), вариантҳоро дар минтақаҳои геном, ки сафедаҳоро рамзгузорӣ мекунанд, меомӯзад. Дар ARC-20 WES барои арзёбии он истифода шуд, ки оё ҳолати мутацияи генҳои дар ccRCC зуд-зуд тағйирёбанда, аз ҷумла VHL, PBRM1, SETD2 ва BAP1, бо ҷавоби casdatifan алоқаманд аст ё не.

Дар 54 бемори дорои маълумоти WES таъсири эҳтимолии VHL — варианти якнуклеотидӣ ва/ё аз даст рафтани нусха — дар %85 (46/54) муайян шуд. Мутацияи PBRM1 %28, SETD2 %19 ва BAP1 %9 буд.

Мутацияи VHL, аз даст рафтани биаллелии VHL ва мутацияи PBRM1 бо ҷавоби casdatifan алоқаманд набуданд. Аз ин рӯ, таҳқиқот қоидаи одии генетикии “агар мутацияи VHL бошад, бемор ҳатман ҷавоб медиҳад”-ро дастгирӣ намекунад.

Pipeline-и техникии WES

Дар DNA-и FFPE-и варам бо панели IDT xGen Exome фарогирии 200× ва дар DNA-и назоратии germline-и PAXgene фарогирии 100× истифода шуд. Хонишҳои FASTQ бо fastP v0.23.4 коркард, сифат бо MultiQC v1.25.1 арзёбӣ ва ба геноми GRCh38 бо bwa-mem v0.7.17.post1188 ҳамоҳанг карда шуданд.

Даъвати вариантҳои соматикӣ бо се даъваткунандаи гуногун — Mutect2 v4.5.0.0, Strelka v2.9.10 ва VarScan v2.4.4 — анҷом дода шуд. Танҳо вариантҳое, ки ҳадди ақал ду даъваткунанда дастгирӣ карданд, аз филтркунии ensemble гузаронида шуданд. Аннотатсия бо VEP v108 анҷом ёфт. Барои бори мутацияи варам ҳадди басомади аллели вариант ≥%5 истифода шуд.

RNA-seq чӣ гуна анҷом дода шуд?

Аз намунаҳои FFPE-и варам RNA ва DNA якҷоя ҷудо карда шуданд. Китобхонаҳои RNA-seq бо Illumina TruSeq RNA Exome омода шуданд. Секвениронӣ дар шакли 150 ҷуфти база paired-end ва dual-index анҷом дода шуд; ҳар намуна то тақрибан 100 миллион ҷуфти paired-end, яъне то 200 миллион хониши умумӣ секвениронӣ шуд.

FASTQC v0.11.9 барои назорати сифат; STAR v2.6.1d барои ҳамоҳангсозӣ ба GRCh38; salmon v1.4.0 бо аннотатсияи GENCODE v38 барои миқдорбандӣ истифода шуданд.

Маълумоти ҳисобӣ мувофиқи андозаи китобхона нормализатсия шуда, равиши trimmed mean of M-values ва табдили voom татбиқ шуд. Барои экспрессияи дифференсиалии генҳо Limma v3.64.1 ва voom precision weights; барои филтр кардани генҳои камэкспрессия filterByExpr истифода шуд.

GSEA чист?

Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), месанҷад, ки оё маҷмӯаҳои генҳои аз ҷиҳати биологӣ муайяншуда, на генҳои алоҳида, дар гурӯҳҳои муайяни фенотип ё натиҷа якҷоя ғанӣ шудаанд ё не. Дар ARC-20 тартиббандии t-статистика аз таҳлили экспрессияи дифференсиалӣ бо Fast GSEA v1.34.0 арзёбӣ шуд.

ssGSEA чист?

Single-sample GSEA (ssGSEA), барои як намунаи варами ҳар бемор скори enrichment-ро дар сатҳи намуна ҳосил мекунад, ки то чӣ андоза имзоҳои муайяни генӣ қавӣ намояндагӣ шудаанд. Дар таҳқиқот бастаи GSVA v2.4.7 истифода шудааст.

Натиҷаи транскриптомикӣ чӣ буд?

Дар маълумоти bulk-транскриптомикии 67 бемор, дар варамҳои дорои назорати беморӣ имзоҳои транскрипсионии вобаста ба гипоксия ва HIF-2α, имзоҳои илтиҳоб ва epithelial–mesenchymal transition (EMT) баландтар менамуданд, дар ҳоле ки дар беморони дорои пешрафти ибтидоӣ имзои Hallmark oxidative phosphorylation баландтар буд.

Дар варамҳои дорои HIF-2α IHC ≥%25 имзои транскрипсионии HIF-2α (P=0.04) ва имзои Hallmark EMT (P=0.0033) баландтар, имзои Hallmark oxidative phosphorylation бошад пасттар буд (P=0.00043). Барои имзои IFNγ байни категорияҳои сафедаи HIF-2α робитаи назаррас дида нашуд (P=0.35).

Чаро имзои гении HIF-2α махсусан ҷолиб аст?

Дар ARC-20 беморони дорои имзои баланди транскрипсионии HIF-2α ҳангоми casdatifan PFS-и дарозтар доштанд: HR=0.43, %95 ФЭ 0.21–0.86, P=0.018.

Ҳамин имзои баланд дар баъзе маҷмӯаҳои додаҳои берунаи табобати марҳилаи III, ки HIF-2α-ро ҳадаф намекарданд, баръакс бо PFS-и кӯтоҳтар алоқаманд буд. Дар дастаи sunitinib-и IMmotion151 HR=1.86 (%95 ФЭ 1.47–2.37; P=3.52×10⁻⁷), дар дастаи sunitinib-и JAVELIN Renal 101 HR=1.87 (%95 ФЭ 1.41–2.48; P=0.012) ва дар дастаи atezolizumab + bevacizumab-и IMmotion151 HR=1.41 (%95 ФЭ 1.10–1.81; P=0.006) гузориш шуд.

Ин намуна гипотезаро дастгирӣ мекунад, ки варамҳои дорои фаъолияти баланди HIF-2α метавонанд аз ҷиҳати биологӣ ба ингибитори HIF-2α ҳассостар бошанд. Аммо ин таҳлил тасдиқи мустақими проспективӣ ва рандомизатсияшудаи биомаркер нест.

Оё ислоҳи муқоисаҳои сершумор анҷом дода шуд?

Дар аксари муқоисаҳои оморӣ ислоҳи муқоисаҳои сершумор анҷом дода нашуд. Истисно таҳлили GSEA барои имзоҳои Hallmark ва имзоҳои генӣ дар асоси адабиёт дар гурӯҳҳои пешрафти ибтидоӣ буд; дар он ҳадди false-discovery rate 0.05 истифода шуд.

Ин ҷузъиёти махсусан барои тафсири арзишҳои P-и биомаркерҳои ҷустуҷӯӣ муҳим аст. Вақте ки гипотезаҳои зиёд дар як маҷмӯи додаҳо санҷида мешаванд, эҳтимоли натиҷаи бардурӯғ-мусбат метавонад зиёд шавад.

Усул ва Натиҷаҳои Таҳқиқот

Хулосаи техникии тарҳи таҳқиқот

Табобат то чӣ қадар идома ёфт?

Беморон casdatifan-ро дар давраҳои 21-рӯза гирифтанд. Табобат то рух додани аввалини инҳо — заҳролудии қабулнашаванда, пешрафти беморӣ, гум шудан аз пайгирӣ, хориҷ шудани бемор аз таҳқиқот, марг ё қатъи таҳқиқот — идома ёфт.

Басомади тасвирбардорӣ

Тасвирбардории варам дар скрининги ибтидоӣ, дар оғози давраи 3 ва дар давоми соли аввали табобат ҳар 6 ҳафта анҷом дода шуд. Аз соли аввал то соли дуюм ҳар 9 ҳафта ва баъд ҳар 12 ҳафта арзёбӣ ба нақша гирифта шуд.

Бехатарӣ то чӣ муддат пайгирӣ шуд?

Бехатарӣ аз вояи аввали таҳқиқот то 30 рӯз пас аз вояи охирин ё то оғози табобати нави системавии зиддисаратонӣ — кадоме ки аввал рух диҳад — пайгирӣ шуд.

Қоидаҳои қатъи васеъкунии доза

Протоколи манбаъ ҳаддҳои муайяни бехатариро таъриф кардааст. Дар як когорт расидани ҳодисаҳои дараҷаи 5-и вобаста ба табобат ба ҳадди ақал %10; ду ё зиёда ҳодисаи ғайрилаборатории дараҷаи 4-и вобаста ба табобат; ё пайдо шудани гипоксия ё камхунии дараҷаи 4-и вобаста ба табобат дар ҳадди ақал %25 беморон аз меъёрҳои қатъ буданд.

Нақшаи оморӣ

Дар боло бурдани доза қоидаи 3+3 бо ҳадафи ҳадди DLT-и %33 истифода шуд. Дар васеъкунии доза барои ҳар когорт тақрибан 30 бемор ба нақша гирифта шуд. Фосилаҳои эътимоди %95 барои ORR бо усули Clopper–Pearson exact ҳисоб карда шуданд.

Дар таҳлилҳои мувофиқ санҷишҳо дутарафа буданд ва ҳадди аҳамият α=0.05 буд. PFS бо усули Kaplan–Meier ҳисоб карда шуд. Таҳлилҳои асосии клиникӣ бо SAS v9.4 анҷом дода шуданд.

Таҳлилҳои робитаи клиникӣ-биомаркерӣ бо R v4.3.1 анҷом дода шуданд. Барои муқоисаи ду гурӯҳ санҷишҳои Wilcoxon rank-sum; барои робитаи ҷавоб ва sEPO регрессияи логистикӣ; барои робитаи PFS ва биомаркерҳо регрессияи Cox; барои муқоисаи HIF-2α IHC PFS санҷиши log-rank истифода шуд.

Натиҷаҳое, ки таҳқиқот дастгирӣ мекунад

• Монотерапияи Casdatifan дар популятсияи ccRCC-и метастатикӣ, ки қаблан васеъ табобат гирифта буд, фаъолияти зиддиварамӣ нишон дод.
• Дар дозаҳои 100 mg QD ORR-и тасдиқшуда %35 ва дар популятсияи умумии монотерапия %31 аст.
• Дар популятсияи умумии монотерапия медиани PFS 12.2 моҳ аст.
• Дар гурӯҳи 100 mg QD дар санаи қатъи маълумот медиани PFS ҳанӯз арзёбӣ нашудааст.
• Камхунӣ ва гипоксия ҳодисаҳои муҳими номатлуби вобаста ба табобат ва мувофиқ ба синфи ингибиторҳои HIF-2α мебошанд.
• Сатҳи қатъи доимии табобат бинобар ҳодисаи номатлуби вобаста ба табобат %3 аст.
• Casdatifan боздории қавии sEPO ба вуҷуд овард.
• Коҳиши амиқтари ҳадди аксари sEPO бо odds-и баландтари CR/PR, odds-и пасттари PD ва PFS-и дарозтар алоқаманд буд.
• EPO mRNA-и варам асосан дар ҳуҷайраҳои карсинома мушоҳида шуд.
• Экспрессияи баланди tEPO ва сатҳи баландтари сафедаи HIF-2α дар варам бо натиҷаҳои беҳтари casdatifan алоқаманд буданд.
• Ҳолати мутацияҳои VHL, PBRM1, SETD2 ё BAP1 худ аз худ ҷавобро шарҳ надоданд.
• Таҳлили транскриптомикӣ дастгирӣ мекунад, ки биологияи вобаста ба HIF-2α метавонад бо натиҷаи табобат алоқаманд бошад.

Натиҷаҳое, ки таҳқиқот дастгирӣ намекунад

• Бартарии casdatifan нисбат ба belzutifan исбот нашудааст.
• Бартарии casdatifan нисбат ба табобати стандартии мавҷуда ба таври рандомизатсияшуда нишон дода нашудааст.
• ORR %35 сатҳи умумии ҷавоб нест, ки дар ҳамаи беморони ccRCC-и метастатикӣ интизор шавад.
• Коҳиши sEPO худ аз худ санҷиши тасдиқшудаи интихоби бемор нест.
• Ҳадди HIF-2α IHC ≥%25 ҳамчун companion diagnostic-и клиникии мустақил, проспективӣ ва стандартшуда тасдиқ нашудааст.
• Нишон дода нашудааст, ки баландии tEPO мустақиман сабаби ҷавоб ба casdatifan мегардад.
• Як мутацияи VHL ё гени дигар ҷавоби casdatifan-ро боэътимод пешгӯӣ намекунад.
• Натиҷаҳои PFS бартарии зиндамонии умумиро исбот намекунанд.
• Таҳқиқоти якдастаи марҳилаи барвақтӣ омилҳои омехтакунандаи ченнашударо аз байн намебарад.
• Таҳқиқотро ба беморони дорои ҳолати фаъолияти бадтар, ба монанди ECOG 2–4, мустақиман умумӣ кардан мумкин нест.

Ҷиҳатҳои қавии таҳқиқот

Яке аз ҷиҳатҳои муҳими қавии таҳқиқот дар он аст, ки танҳо ҷавоби клиникиро чен намекунад; тағйироти фармакодинамикии sEPO, tEPO mRNA-и варам, сафедаи HIF-2α, имзоҳои генӣ аз RNA-seq ва маълумоти геномии WES-ро дар як чаҳорчӯбаи таҳқиқоти клиникӣ муттаҳид мекунад.

Ҷиҳати қавии дуюм ин аст, ки sEPO танҳо бо саволи “оё дору ба ҳадаф расид?” маҳдуд намешавад; балки дар ҳамон беморон бо ҷавоби объективӣ, пешрафти ибтидоӣ ва PFS дар моделҳои регрессия робита дода шудааст.

Ҷиҳати қавии сеюм он аст, ки робитаи фармакодинамикӣ бо моделҳои бисёртағйирёбанда, ки тағйирёбандаҳои клиникии маъруф ба монанди синну сол, ҷинс, ECOG ва IMDC-ро дар бар мегиранд, алоҳида санҷида шудааст.

Ҷиҳати қавии чорум он аст, ки имзои гении HIF-2α дар маҷмӯаҳои додаҳои берунии марҳилаи III зери табобатҳои гуногун низ арзёбӣ шуда, таҳқиқ карда шудааст, ки биологияи HIF-2α вобаста ба контексти табобат метавонад намунаҳои гуногуни прогностикӣ/пешгӯишаванда нишон диҳад.

Маҳдудиятҳои асосӣ

Тарҳи якдастаи марҳилаи барвақтӣ: Азбаски муқоисакунандаи рандомизатсияшуда вуҷуд надорад, арзёбии самаранокӣ метавонад аз гетерогении табиии беморӣ, ҷавобҳои табобатҳои қаблӣ ва омилҳои омехтакунандаи ченнашуда таъсир гирад.

Гурӯҳи интихобшудаи беморон: Беморон ECOG 0–1, фаъолияти кофии узвҳо ва мағзи устухон доштанд ва қаблан ҳам иммунотерапия ва ҳам VEGFR TKI гирифта буданд. Онҳо метавонанд популятсияи васеътари воқеиро пурра намояндагӣ накунанд.

Намояндагии ҷуғрофӣ: Марказҳои клиникӣ бо ИМА, Австралия ва Кореяи Ҷанубӣ маҳдуд буданд; манбаъ инчунин маҳдуд будани гуногунии нажодиро қайд мекунад.

Бофтаи бойгонии варам: Дар таҳлилҳои биомаркерӣ ба ҷои биопсияҳои ҳатмии нав ҳангоми табобат бофтаҳои бойгонӣ истифода шуданд. Азбаски биологияи варам метавонад пас аз табобатҳои қаблӣ тағйир ёбад, намунаи бойгонӣ на ҳамеша ҳолати ҷории варамро пурра инъикос мекунад.

Таҳлилҳои ҷустуҷӯии биомаркерӣ: Шумораи намунаҳо вобаста ба биомаркер тағйир меёбад ва дар аксари муқоисаҳо ислоҳи санҷишҳои сершумор анҷом дода нашудааст.

Якҷоя кардани дозаҳо: “Популятсияи умумии монотерапия” чор реҷаи гуногуни дозаиро муттаҳид мекунад. Ин гурӯҳ намунаи калонтар медиҳад, аммо самаранокии як дозаҳои собитро намояндагӣ намекунад.

Сохтори сарпараст: Таҳқиқот аз ҷониби Arcus Biosciences маблағгузорӣ шудааст. Кумитаи боло бурдани доза ва кумитаи баррасии бехатарӣ аз созмони сарпараст мустақил набуданд; қарорҳои ниҳоии идоракунии таҳқиқот дар доираи идоракунии сарпараст қабул шуданд. Ин ҳолат дар бахши Methods-и манбаъ ошкоро гузориш шудааст.

Давомнокии пайгирӣ: Таҳқиқот идома дорад. Махсусан, дар гурӯҳи 100 mg ба медиани PFS нарасидан нишон медиҳад, ки устувории дарозмуддат ҳанӯз пурра муайян нашудааст.

Таҳқиқоти оянда

Дар вақти нашри манбаъ гуфта мешавад, ки таҳқиқоти рандомизатсияшудаи марҳилаи III PEAK-1 бо рақами бақайдгирии NCT07011719 омезиши casdatifan + cabozantinib-ро дар ccRCC-и пешрафтаи қаблан табобатшуда арзёбӣ мекунад. Ин таҳқиқоти оянда қадами рушди клиникӣ мебошад, ки ҳадаф дорад натиҷаҳои марҳилаи I ARC-20-ро дар популятсияи калонтар ва муқоисавӣ тасдиқ кунад.

Ёддошт оид ба Манбаъ ва Усул

Унвони аслӣ: Casdatifan shows durable response linked to HIF-2α biology in kidney cancer.

Муаллифон: Toni K. Choueiri, Jaime Merchán, Amita Patnaik, Alexandra Drakaki, Brian I. Rini, Sun Young Rha, Jae Lyun Lee, Moshe C. Ornstein, Rohit Kumar, Clara Hwang, Yusra Shao, Se Hoon Park, Pedro C. Barata, Bradley A. McGregor, Paul Foster, Jianfen Chen, Melissa Eisen, Hunter Cole, Ben Weeder, Yinghui Guan, Jaskirat Singh, Angelo Kaplan, Soonweng Cho, Richard Markus, Omar Kabbarah, Rana R. McKay.

Саҳми баробар: Дар манбаъ изҳорот дар бораи саҳми баробар/муаллифи аввалини баробар вуҷуд надорад.

Муаллифи масъул: Toni K. Choueiri.

Муассиса 1: Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.

Муассиса 2: University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, Florida, USA.

Муассиса 3: The START Center for Cancer Research, San Antonio, Texas, USA.

Муассиса 4: Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, California, USA.

Муассиса 5: Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, Tennessee, USA.

Муассиса 6: Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea.

Муассиса 7: Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea.

Муассиса 8: Department of Hematology and Medical Oncology, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, Ohio, USA.

Муассиса 9: Division of Hematology Oncology, James Graham Brown Cancer Center, University of Louisville, Louisville, Kentucky, USA.

Муассиса 10: Department of Internal Medicine, Henry Ford Health System, Henry Ford Cancer Institute, Detroit, Michigan, USA.

Муассиса 11: Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan, USA.

Муассиса 12: Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea.

Муассиса 13: University Hospitals Seidman Cancer Center, Cleveland, Ohio, USA.

Муассиса 14: Arcus Biosciences, Inc., Hayward, California, USA.

Муассиса 15: Division of Hematology Oncology, University of California, San Diego, San Diego, California, USA.

Маҷалла: Nature.

Нашриёт: Springer Nature.

Ҷилд / саҳифаҳо: Nature 656, 734–741 (2026).

Issue date: 20 Август 2026.

DOI: 10.1038/s41586-026-10718-x.

Received: 16 Феврал 2026.

Accepted: 27 Май 2026.

Published online / Version of Record: 1 Июл 2026.

Навъи манбаъ: Мақолаи аслии таҳқиқоти клиникӣ; гузориши таҳқиқоти кушодаи марҳилаи I бо боло бурдани доза ва васеъкунии доза.

Ҳолати баррасии ҳамтоён: Мақолаи таҳқиқотии нашршуда ва аз баррасии ҳамтоён гузашта дар Nature мебошад; манбаъ нишон медиҳад, ки маълумоти peer-review ва гузоришҳои reviewer мавҷуданд.

Ҳолати preprint: Манбаи пешниҳодшуда PDF-и нашршудаи Version of Record аст; preprint нест.

Иҷозатнома: Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

Author Correction: Дар ислоҳи 4 Август 2026 номи муаллиф, ки дар версияи аввал ҳамчун “Jamie Merchan” навишта шуда буд, ба “Jaime Merchán” ислоҳ карда шуд. PDF-и ҷории боршуда номи ислоҳшударо истифода мебарад. Огоҳии ислоҳ тағйир дар натиҷаҳои илмиро гузориш намекунад.

Таҳқиқоти клиникӣ: ARC-20, NCT05536141.

Ҳолати таҳқиқот: Таҳқиқоти клиникии идомадошта дар вақти қатъи маълумоти мақола ва нашри он.

Санаи қатъи маълумот: 15 Август 2025.

Боло бурдани доза: 20–200 mg QD; тарҳи стандартии 3+3; давраи 21-рӯзаи DLT; 25 бемори дорои варамҳои сахти пешрафта.

Когортҳои монотерапияи васеъкунии доза: 50 mg QD, 50 mg BID, 100 mg QD ва 150 mg QD.

Дозаҳои тавсияшудаи марҳилаи III: 100 mg QD.

Популятсияи бехатарӣ: 100 mg QD n=32; монотерапияи умумӣ n=127.

Популятсияи самаранокӣ: 100 mg QD n=31; монотерапияи умумӣ n=121.

Популятсияи биомаркери sEPO: n=129; боло бурдани доза n=12 + васеъкунии доза n=117.

Маълумоти WES: n=54.

Bulk transcriptomic / GSEA: n=67.

Таҳлили коррелятсияи tEPO–sEPO: n=66.

EPO RNA ISH: 59 намунаи истифодашаванда.

Таҳлили бисёртағйирёбандаи PFS барои tEPO: n=64.

Нуқтаи ниҳоии асосӣ: Бехатарӣ.

Нуқтаи ниҳоии дуюмдараҷа: ORR-и тасдиқшудаи RECIST v1.1.

Нуқтаи ниҳоии ҷустуҷӯӣ: PFS-и аз ҷониби муҳаққиқ арзёбишуда.

Дараҷабандии ҳодисаҳои номатлуб: NCI CTCAE v5.0.

Кодгузории ҳодисаҳои номатлуб: MedDRA v25.0.

Фосилаи эътимоди ORR: Clopper–Pearson exact %95 ФЭ.

Таҳлили PFS: Kaplan–Meier.

Нармафзори асосии оморӣ: SAS v9.4.

Омори биомаркерӣ: R v4.3.1.

Санҷиши ду гурӯҳ: Wilcoxon rank-sum-и дутарафа.

Модели ҷавоб: Регрессияи логистикӣ.

Модели биомаркери PFS: Регрессияи Cox proportional hazards.

Муқоисаи HIF-2α IHC PFS: Kaplan–Meier + log-rank.

Ҳадди умумии аҳамият: α=0.05.

Муқоисаҳои сершумор: Дар таҳлилҳои умумӣ ислоҳ татбиқ нашудааст; дар таҳлилҳои зикршудаи GSEA FDR=0.05 татбиқ шудааст.

RNA-seq: Illumina TruSeq RNA Exome; 150 bp paired-end dual-index; тақрибан 100 миллион ҷуфти paired-end / 200 миллион хониши умумӣ.

Сифат ва ҳамоҳангсозии RNA: FASTQC v0.11.9; STAR v2.6.1d; GRCh38/Ensembl v104.

Миқдорбандии RNA: salmon v1.4.0 + GENCODE v38.

Экспрессияи дифференсиалии генҳо: Limma v3.64.1 + voom precision weights.

GSEA: Fast GSEA v1.34.0.

ssGSEA: GSVA v2.4.7.

WES: IDT xGen Exome; DNA-и FFPE-и варам 200×, DNA-и germline-и PAXgene 100×.

WES pipeline: nf-core sarek v3.4.2 + custom Nextflow; fastP v0.23.4; MultiQC v1.25.1; bwa-mem v0.7.17.post1188.

Даъваткунандагони вариант: Mutect2 v4.5.0.0, Strelka v2.9.10, VarScan v2.4.4; вариантҳое нигоҳ дошта шуданд, ки ҳадди ақал ду даъваткунанда онҳоро дастгирӣ карданд.

Аннотатсияи вариант: VEP v108.

Ҳадди басомади аллели вариант барои TMB: ≥%5.

EPO RNA ISH: Automated RNAscope 2.5 LSx assay-Red, BOND RX Autostainer; буриши FFPE-и 4 µm; probe hybridization барои 2 соат дар 42 °C; сканкунии ×40.

HIF-2α IHC: Proprietary assay; антителои HIF-2α 1:100; фоизи варами HIF-2α-мусбат аз ҷониби board-certified pathologist ба таври визуалӣ баҳогузорӣ шудааст.

Ҳадди таҳлили HIF-2α: Ранггирии варам ≥%25 ва <%25; ҳадд дар манбаъ бар асоси breakpoint-и табиӣ интихоб шудааст.

Дастрасии маълумот: Барои таҳқиқоти клиникии сарпарастишудаи Arcus Biosciences маълумоти ҷамъбастӣ ва маълумоти инфиродии иштирокчиёни деидентификатсияшуда, инчунин протокол, нақшаи таҳлили оморӣ ва гузоришҳои таҳқиқоти клиникӣ метавонанд бо шартҳои муайян бо дархости муҳаққиқ дастрас шаванд. Маълумоти IMmotion151 тавассути European Genome Archive дар доираи созишнома истифода шудааст; маълумоти экспрессияи JAVELIN Renal 101 барои ҷомеа дастрас аст.

Дастрасии код: Гуфта шудааст, ки кодҳои махсус маълумоти махфиро дар бар мегиранд ва бинобар ин барои ҷомеа дастрас нестанд; дар доираи созишномаҳои мувофиқ метавонанд бо дархости асоснок пешниҳод шаванд.

Маблағгузорӣ: Таҳқиқот аз ҷониби Arcus Biosciences маблағгузорӣ шудааст.

Нақши сарпараст: Arcus Biosciences имкон дошт мақоларо аз ҷиҳати дурустии воқеӣ баррасӣ кунад; манбаъ мегӯяд, ки муаллифон назорати ниҳоиро аз болои мазмуни мақола нигоҳ доштанд. Кумитаҳои боло бурдани доза ва бехатарӣ аз сарпараст мустақил набуданд.

Бархӯрди манфиатҳо: Манбаъ изҳоротҳои муфассал оид ба робитаҳои молиявӣ ва касбиро дар бар мегирад. Бисёр муҳаққиқони клиникӣ аз ширкатҳои дорусозӣ ва биотехнологӣ дастгирии таҳқиқотӣ, машварат, honorarium ё робитаҳои монандро гузориш кардаанд. Paul Foster, Jianfen Chen, Melissa Eisen, Hunter Cole, Ben Weeder, Yinghui Guan, Jaskirat Singh, Angelo Kaplan, Soonweng Cho, Richard Markus ва Omar Kabbarah кормандони Arcus Biosciences мебошанд ва метавонанд саҳмияҳо ва/ё опсияҳои саҳмияҳои ширкатро дошта бошанд.

Саҳмҳои муаллифон: Манбаъ барои ҳар муаллиф саҳмҳои муфассали CRediT-ро гузориш мекунад. Toni K. Choueiri дар консептуализатсия, куратсияи маълумот, таҳлили формалӣ, маблағгузорӣ, таҳқиқот, методология, идоракунии лоиҳа, захираҳо, назорат, тасдиқ, визуализатсия ва навиштан иштирок кардааст. Муаллифони муҳаққиқи клиникӣ дар таҳқиқоти беморон, ҷамъоварии маълумот, методология, захираҳо ва навиштан саҳм гузоштанд. Муаллифони Arcus Biosciences дар тарҳи таҳқиқот, биомаркер, таҳлили геномӣ/транскриптомикӣ, нармафзор, тасдиқи маълумот ва визуализатсия нақшҳои гуногун доштанд. Ben Weeder дар таҳлилҳои геномӣ/транскриптомикӣ; Yinghui Guan дар таҳлилҳои sEPO/EPO-ISH/HIF IHC; Jaskirat Singh ва Angelo Kaplan махсусан дар таҳия, тасдиқ ва баҳогузории HIF-2α/HIF-1α IHC ва EPO-ISH assay иштирок карданд.

Маҳдудияти асосии клиникӣ: Таҳқиқот якдаста ва марҳилаи барвақтӣ аст; набудани муқоисакунандаи рандомизатсияшуда имкон намедиҳад, ки бартарии мустақими табобат тафсир шавад.

Маҳдудияти асосии биомаркерӣ: Аксари биомаркерҳо таҳлилҳои ҷустуҷӯӣ мебошанд, шумораи намунаҳо аз таҳлил ба таҳлил фарқ мекунад ва ба аксари арзишҳои P ислоҳи муқоисаҳои сершумор татбиқ нашудааст.