Nanopartikeli za PLGA zilizobeba OCA na zinazoweza kurekebishwa kwa pH ni nanobebaji za polima zinazobeba asidi ya obeticholic (OCA) ndani ya matriksi ya poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), ambapo ukubwa wa chembe na ufungaji wa dawa unaweza kudhibitiwa kwa kubadilisha pH ya awamu ya maji inayotumika wakati wa nanoprecipitation. Katika utafiti, PLGA mbili zenye mwisho wa asidi zenye uwiano wa lactic acid:glycolic acid wa 50:50 na 75:25 zilitumika; kwa kubadilisha pH ya awamu ya maji, nanopartikeli zenye ukubwa wa takriban 35–193 nm zilipatikana. Ufanisi wa ufungaji wa OCA ulitofautiana kutoka kiwango cha %89 katika pH 2,5 hadi kiwango cha %15 katika pH 10.

pH haikuathiri tu uundaji wa chembe, bali pia umumunyifu wa OCA na utolewaji wake kutoka kwenye matriksi ya PLGA. Kutoka kwa nanopartikeli za PLGA 50:50, %87 ± 1 ya OCA ilitolewa ndani ya saa 4 katika pH ya kifizikia 7,3, ilhali katika pH 4,5 inayofanana na mazingira ya lysosome, utolewaji ulikuwa wa polepole zaidi na wa hatua nyingi; utolewaji wa %30 ± 2 baada ya saa 2, %65 ± 0,1 baada ya saa 187 na %88 ± 2 baada ya saa 355 uliripotiwa. Kwa seti kamili ya data ya utolewaji katika mazingira ya asidi, modeli ya Higuchi ilitoa ulinganifu bora zaidi kwa \(R^2=0.96\).

Nanopartikeli za PLGA 50:50 zilizobeba OCA hazikushusha uwezo wa kuishi wa makrofaji za msingi zinazotokana na uboho wa panya chini ya kizingiti cha %80 kilichotumika. Baada ya nanopartikeli zilizowekwa alama kwa DiR kutolewa kwa njia ya mshipa, fluorescence ilionekana kujikusanya hasa kwenye ini. Katika makrofaji za THP-1 zilizoamilishwa kwa LPS, OCA na nanopartikeli zilizobeba OCA zilipunguza kwa kiasi kikubwa ekspresheni ya IL-6; kupungua kwa TNF-α hakukuwa na umuhimu wa kitakwimu, IL-1β haikubadilika, na nanopartikeli zilizobeba OCA ziliongeza ekspresheni ya SHP.

Kikomo cha tafsiri: Haya ni majaribio ya seli na panya. Utafiti hauonyeshi ufanisi wa kliniki, usalama wa kliniki, mafanikio ya matibabu au matokeo ya muda mrefu kwa wagonjwa wa binadamu.

Tatizo kuu la utafiti

Asidi ya obeticholic (OCA) ni analogi ya nusu-sintetiki ya asidi ya nyongo inayowasha farnesoid X receptor (FXR). FXR ni kipokezi cha nyuklia kinachohusishwa na metaboli ya ini, uvimbe na michakato ya fibrosis. Ingawa OCA ina shughuli kubwa ya kifamasia, usambazaji wa kimfumo unaweza kusababisha athari zisizolengwa; kwa hiyo, mbinu kuu ya utafiti ni kubeba dawa ndani ya nanopartikeli za PLGA ili kuongeza uelekezaji hasa kwenye tishu za ini na kupunguza athari zisizohitajika za seli zinazohusiana na dawa huru.

PLGA ni kopolima inayoweza kuoza kibiolojia na huundwa na vitengo vya lactic acid (LA) na glycolic acid (GA). Katika utafiti, PLGA 50:50 na PLGA 75:25 zenye mwisho wa carboxylic acid na uzito wa molekuli wa takriban 17.000 g/mol zilitumika. Maelezo 50:50 na 75:25 yanaonyesha uwiano wa LA:GA katika polima.

Nanoprecipitation hufanyaje kazi?

Katika nanoprecipitation, PLGA yenye tabia ya hydrophobic huyeyushwa katika asetoni, kiyeyusho cha kikaboni kinachochanganyika na maji. Awamu hii ya kikaboni inapoongezwa haraka kwenye awamu ya antisolvent yenye msingi wa maji, polima iliyomo kwenye asetoni hufikia supersaturation katika mazingira ya maji na kujitengenezea nanopartikeli yenyewe. Chanzo kinaeleza eneo hili la uundaji wa hiari kwa dhana ya “Ouzo region”.

Kwa Nini pH Ilibadilisha Ukubwa wa Nanopartikeli za PLGA?

Kulingana na tafsiri ya kimakanika ya chanzo, pH inapoongezeka, makundi ya mwisho ya carboxyl ya PLGA yenye mwisho wa asidi huionishwa zaidi; kuongezeka kwa chaji hasi huongeza msukumo wa kielektrostatiki kati ya minyororo ya polima na tabia ya hydrophilic/amphiphilic, hivyo kusaidia uundaji wa chembe ndogo zaidi wakati wa nanoprecipitation. Hata hivyo, waandishi wanaeleza kuwa hakuna mekanizimu moja iliyothibitishwa kwa uhakika, na kwamba supersaturation, mwingiliano kati ya molekuli, msukumo wa kielektrostatiki na hydrolysis inayowezekana ya PLGA vinaweza kuchangia kwa pamoja.

Kwa nini konsentrasheni ya PLGA ilikuwa muhimu?

Konsentrasheni ya polima ilipoongezwa kutoka 1 mg/mL hadi 70 mg/mL, chembe za PLGA 50:50 zilikua kutoka 70 ± 21 nm hadi 220 ± 3 nm, huku chembe za PLGA 75:25 zikikua kutoka 136 ± 37 nm hadi 373 ± 16 nm. Thamani za chini zaidi za PDI zilipatikana katika 30 mg/mL:

PDI ni indeksi isiyo na vipimo ya polydispersity inayoonyesha upana wa usambazaji wa ukubwa wa chembe. Chanzo kinahusisha PDI < 0,2 katika nanopartikeli za polima na lipid na usambazaji mwembamba vya kutosha. Katika viwango vya 50 na 70 mg/mL, aggregation inayoonekana ilitokea; 30 mg/mL ilichaguliwa kwa majaribio yaliyofuata.

Ukubwa ulibadilika kiasi gani pH ilipoongezeka?

Moja ya mabadiliko yanayoonekana zaidi ni katika eneo ambako ionization ya makundi ya mwisho ya carboxyl ya PLGA huongezeka kwa kasi. Katika Jedwali 1 la chanzo, ilikokotolewa kuwa takriban %31 ya PLGA katika pH 3,5, %59 katika pH 4,0, %82 katika pH 4,5, %93 katika pH 5,0 na %99 katika pH 6,0 ilikuwa katika hali iliyodissociate.

Uhusiano wa Henderson–Hasselbalch unaeleza nini hapa?

Makala inatafsiri asilimia za dissociation za PLGA na OCA kwa kutumia mbinu ya Henderson–Hasselbalch. Chanzo hakichapishi mlinganyo kama formula iliyowekwa namba tofauti; usemi ufuatao ni uwasilishaji wa kielimu wa uhusiano wa kawaida wa asidi-besi uliotumika na si mlinganyo mpya wa utafiti:

\[ \mathrm{pH}=\mathrm{p}K_a+\log_{10}\left(\frac{[A^-]}{[HA]}\right) \]

Sehemu iliyoionishwa ya asidi dhaifu inaweza pia kuandikwa kama:

\[ \alpha_{A^-} = \frac{1} {1+10^{(\mathrm{p}K_a-\mathrm{pH})}} \]

Hapa \([HA]\) inawakilisha umbo la asidi lililopokea protoni na lisilo na chaji ya umeme; \([A^-]\) umbo hasi lililoondolewa protoni; na \(pK_a\) konstanti ya uasidi inayofafanua usawa kati ya maumbo hayo mawili. \(\alpha_{A^-}\) haina vipimo na huzidishwa kwa 100 ili kupata asilimia.

Thamani ya takriban \(pK_a\) ya PLGA yenye mwisho wa asidi iliyotolewa katika chanzo ni 3,85, na thamani ya \(pK_a\) ya kundi la carboxyl la OCA ni 4,76. pH inapopanda juu ya \(pK_a\), sehemu ya umbo lililoionishwa huongezeka kwa kasi. Kwa hiyo, utafiti unaonyesha kuwa mabadiliko ya pH si tu “uasidi wa mazingira”; bali ni parameta ya usanifu inayobadilisha tabia ya kielektrostatiki/hydrophobic ya polima na dawa.

Kwa nini nguvu ya ionic ilijaribiwa kando?

pH ilipowekwa thabiti, kuongeza konsentrasheni ya buffer kuliongeza ukubwa wa chembe katika hali nyingi. Kwa mfano, katika PLGA 50:50 kwa pH 3, kubadilika kutoka konsentrasheni ya kawaida hadi buffer mara tatu kuliongeza ukubwa kutoka 180 ± 6 nm hadi 206 ± 9 nm, na katika pH 9 kutoka 42 ± 4 nm hadi 92 ± 2 nm. Kwa PLGA 75:25, mabadiliko ya 189 ± 2 → 212 ± 1 nm kwa pH 3 na 39 ± 1 → 92 ± 2 nm kwa pH 9 yaliripotiwa.

Ufanisi wa ufungaji wa OCA ulikokotolewa vipi?

Formula kuu iliyotolewa wazi katika chanzo:

\[ EE(\%)= \frac{m_{\mathrm{encapsulated\ drug}}} {m_{\mathrm{total\ amount\ of\ drug}}} \times100 \]

Formula inakokotoa nini? Inakokotoa ni asilimia gani ya OCA yote iliyotumika mwanzoni iliyobaki ndani ya matriksi ya nanopartikeli za PLGA baada ya kusafishwa.

Vigezo: \(m_{\mathrm{encapsulated\ drug}}\) ni wingi wa OCA uliotolewa kutoka kwenye nanopartikeli na kupimwa; \(m_{\mathrm{total\ amount\ of\ drug}}\) ni wingi wote wa OCA uliotumika wakati wa maandalizi. Kwa kuwa vipengele vyote viwili vina kitengo sawa cha wingi, uwiano hauna vipimo; unapozidishwa kwa 100 hupatikana ufanisi wa ufungaji kwa asilimia.

Katika hali zisizo na buffer, EE% kwa HPLC ilipimwa kuwa %68 ± 3 kwa PLGA 50:50 na %70 ± 2 kwa PLGA 75:25. Kwa UV/VIS, %68 ± 3 na %69 ± 3 zilipatikana kwa mtiririko huo, na hakukuwa na tofauti yenye umuhimu kati ya matokeo ya njia hizo mbili.

pH ya maandalizi ilipoongezwa, sehemu ya OCA iliyoionishwa na inayoyeyuka katika maji iliongezeka na mvuto wake wa hydrophobic kwa PLGA ukapungua. Kwa hiyo, katika PLGA 50:50, EE% ilipimwa kuwa %89 ± 4 katika pH 2,5 na %15 ± 4 katika pH 10. Katika pH 4,5 iliripotiwa %87 ± 3, na katika pH 5,0 %72 ± 0,5.

Umumunyifu wa OCA ulibadilikaje kwa pH?

OCA ilionekana kuwa haiyeyuki kivitendo katika maji katika kiwango cha 2,62 μg/mL. Katika mazingira ya %0,1 Pluronic F127 iliripotiwa 105 μg/mL; katika buffer ya phosphate–citrate, 110 μg/mL katika pH 4,0, 214 μg/mL katika pH 5,0, 418 μg/mL katika pH 6,0 na 974 μg/mL katika pH 7,0. Katika PBS pH 7,4 pia iliripotiwa 974 μg/mL.

Kikomo cha kitengo ndani ya chanzo: Ingawa mhimili wa Kielelezo 3d kwa pH za juu umechorwa kwa mg/mL, maandishi ya mjadala yana kauli “20 μg/mL” kwa pH 8. Kwa hiyo, Verianla haitoi namba mpya sahihi kutoka kwenye kielelezo kwa eneo la pH ya juu na haibadilishi kimya kimya kitengo kilichoandikwa katika chanzo.

Kwa Nini OCA Ilitolewa Haraka Zaidi katika pH 7,3 Kuliko katika pH 4,5?

Tafsiri ya chanzo ni kwamba katika pH ya kifizikia, ionization kubwa zaidi ya makundi ya mwisho ya carboxyl ya PLGA na OCA hudhoofisha mwingiliano wa hydrophobic kati ya minyororo ya polima, huongeza msukumo wa kielektrostatiki, hurahisisha kufunguka kwa vinyweleo katika matriksi na huongeza umumunyifu wa OCA katika awamu ya maji, hivyo kuharakisha diffusion; hata hivyo, waandishi wanasisitiza kuwa mekanizimu ya utolewaji haijathibitishwa kwa uhakika kuwa inatokana na mchakato mmoja pekee.

Wasifu wa majaribio wa utolewaji

Wasifu katika pH 4,5 una hatua tatu: sehemu ya awali ya haraka, ikifuatiwa na utolewaji wa polepole zaidi wa muda mrefu, kisha awamu ya tatu inayoendelea. Tabia hii ni ya hatua nyingi kiasi kwamba haiwezi kuelezewa kwa mchakato mmoja rahisi wa kinetiki.

Modeli za utolewaji zinajaribu nini?

Makala ilitumia modeli za zero-order, first-order na Higuchi kwa seti kamili ya data ya majaribio; modeli ya Korsmeyer–Peppas ilitumika kwa takriban sehemu ya kwanza ya %60 ya utolewaji. Chanzo hakichapishi milinganyo ya modeli hizi katika mwili wa makala. Miundo ya kawaida ya kihisabati ya modeli zilizotumika, kwa madhumuni ya kielimu, ni kama ifuatavyo:

\(Q_t\) ni kiasi kilichotolewa katika muda \(t\); \(Q_0\) ni thamani ya mwanzo; \(k_0\), \(k_1\), \(k_H\) na \(k_{KP}\) ni konstanti za kinetiki mahususi kwa modeli; \(M_t/M_\infty\) ni sehemu ya dawa yote inayoweza kutolewa ambayo imetolewa kufikia muda \(t\); na \(n\) ni eksponenti ya utolewaji ya Korsmeyer–Peppas.

Katika data ya pH ya asidi 4,5, ulinganifu bora zaidi kwa mkunjo kamili wa utolewaji ulitolewa na modeli ya Higuchi, \(R^2=0.96\). Modeli ya Korsmeyer–Peppas ilitoa \(R^2=0.89\) katika sehemu ya mwanzo. Hata hivyo, chanzo kinaeleza wazi kuwa ulinganifu wa Higuchi si ushahidi kwamba “utolewaji hutokea kabisa kupitia diffusion pekee”. Uharibifu wa matriksi ya PLGA na kufunguka na kufungwa kwa vinyweleo kunakotegemea pH pia ni michango inayowezekana.

Zeta potential iliamuliwaje?

Zeta potential ilikokotolewa kutoka electrophoretic mobility iliyopimwa kwa electrophoretic light scattering kwa kutumia mlinganyo wa Henry, na katika mkabala wa Smoluchowski \(f(\kappa a)=1.5\) ilitumika. Muundo wa kawaida wa uhusiano wa Henry ni:

\[ \mu_e= \frac{2\varepsilon\zeta f(\kappa a)} {3\eta} \]

ambapo \(\mu_e\) ni electrophoretic mobility, \(\varepsilon\) ni dielectric permittivity ya mazingira, \(\zeta\) ni zeta potential na \(\eta\) ni viscosity. Katika mkabala wa Smoluchowski, wakati \(f(\kappa a)=1.5\), uhusiano hupunguzwa kuwa:

\[ \mu_e=\frac{\varepsilon\zeta}{\eta} \]

Mlinganyo huu si matokeo mapya ya utafiti, bali ni msingi wa kawaida wa kihisabati wa mbinu ya kipimo iliyotajwa katika chanzo.

Katika sampuli zisizo na buffer, zeta potential ilikuwa −23 ± 2 mV kwa nanopartikeli za PLGA 50:50 na −22 ± 3 mV kwa zile zilizobeba OCA. Kwa PLGA 75:25, −25 ± 0,2 mV iliripotiwa katika nanopartikeli tupu na −21 ± 1 mV katika nanopartikeli zilizobeba OCA.

Mbinu na Matokeo ya Utafiti

Mofolojia kwa SEM

Nanopartikeli za PLGA 50:50 na 75:25 zilizobeba OCA zilipigwa picha kwa field-emission scanning electron microscope. Katika Kielelezo 2 cha chanzo, chembe zinaonekana kuwa za umbo la duara, zinazofanana kwa kiasi na zisizoonyesha aggregation dhahiri. Kwa kuwa picha za SEM ni ushahidi halisi wa microscopy, hazikuigwa kwa njia generative ndani ya Verianla.

Jaribio la uwezo wa kuishi wa seli

Makrofaji za msingi zinazotokana na uboho zilipatikana kutoka kwa panya jike wa BALB/c wenye umri wa wiki 6–10. OCA huru, nanopartikeli tupu za PLGA 50:50 na nanopartikeli za PLGA 50:50 zilizobeba OCA zilijaribiwa. Konsentrasheni sawa za OCA zilikuwa 10 μM, 1 μM na 0,1 μM. Uwezo wa kuishi wa seli ulipimwa kwa MTS assay baada ya saa 24, na %80 ya uwezo wa kuishi ilikubaliwa kama kizingiti cha uwezekano wa sitotoksisiti.

Hakuna formulasheni ya nanopartikeli iliyojaribiwa iliyoshusha uwezo wa kuishi chini ya kizingiti cha %80. Hata hivyo, katika konsentrasheni ya juu zaidi ya OCA huru, kupungua kwa uwezo wa kuishi wa seli kulionekana. Matokeo haya yanatumika tu kwa hali hizi za makrofaji za in vitro; si hitimisho la jumla la sumu kwa binadamu.

Biodistribution ya ini katika panya

Kwa biodistribution, panya dume wa C57BL/6J walilishwa lishe yenye mafuta mengi kwa wiki 24 ili kuunda modeli ya uvimbe wa ini. Nanopartikeli za PLGA 50:50 ziliwekewa alama kwa rangi ya karibu-infrared DiR.

Katika picha za IVIS, signal ya DiR iliripotiwa kujikusanya kwa wazi katika ini, huku signal katika viungo vingine ikiwa ya chini sana. Upigaji picha ex vivo wa ini, wengu, figo, mapafu na duodenum/jejunum pia uliunga mkono kuwa fluorescence ya juu zaidi ilikuwa katika ini. Nanopartikeli tupu za DiR-PLGA na DiR-OCA-PLGA zilionyesha usambazaji unaofanana; upakiaji wa OCA haukuondoa mkusanyiko katika ini.

Kikomo muhimu: Jaribio linaonyesha biodistribution yenye upendeleo kwa tishu za ini. Halionyeshi moja kwa moja katika kiwango cha seli moja kwamba kila nanopartikeli iliingia in vivo katika seli mahususi ya Kupffer. Tafsiri ya kulenga makrofaji inafanywa katika muktadha wa sifa za chembe, mkusanyiko katika ini na mfumo wa mononuclear phagocyte.

Jaribio la kupinga uvimbe katika makrofaji za THP-1

Monosaiti za binadamu za THP-1 zilitofautishwa kwa PMA kuwa seli zinazofanana na makrofaji, na makundi yote isipokuwa control yalichochewa kwa 100 ng/mL LPS kwa saa mbili ili kuunda hali ya proinflammatory inayofanana na M1. Kisha OCA huru au nanopartikeli za PLGA 50:50 zilizobeba OCA zilitumika kwa kiwango sawa na 10 μM OCA. Deksamethasoni 100 nM ilitumika kama dawa rejea ya kupinga uvimbe.

Baada ya saa sita, ekspresheni ya mRNA ya IL-6, TNF-α, IL-1β na SHP ilipimwa kwa RT-qPCR. GAPDH na B2M zilitumika kama jeni rejea.

Mbinu ya ΔΔCt hufanyaje kazi?

Chanzo kinakokotoa ekspresheni ya jeni kwa mbinu ya delta-delta. Mfuatano wa kawaida wa ukokotoaji:

\[ \Delta C_t = C_{t,\mathrm{target}} - C_{t,\mathrm{reference}} \]

\[ \Delta\Delta C_t = \Delta C_{t,\mathrm{treated}} - \Delta C_{t,\mathrm{control}} \]

\[ \mathrm{Fold\ Change} = 2^{-\Delta\Delta C_t} \]

\(C_t\) ni idadi ya cycles ambapo fluorescence ya PCR inapita kizingiti kilichowekwa. Mlinganyo wa kwanza hunormalize jeni lengwa kwa jeni rejea. Mlinganyo wa pili hulinganisha kundi la matibabu na kundi la control. Mlinganyo wa mwisho huonyesha mabadiliko kama “mara ngapi ikilinganishwa na control”. Uwasilishaji huu wa kawaida wa kihisabati ni ufafanuzi wa kielimu wa mbinu ya ΔΔCt iliyotajwa kwa maneno katika chanzo.

Uchambuzi wa kitakwimu

Katika jaribio la uwezo wa kuishi wa seli, Student t-test isiyolinganishwa ilitumika kulinganisha makundi mawili. Katika data ya RT-qPCR, tofauti kati ya makundi zilitathminiwa kwa one-way ANOVA ikifuatiwa na Dunnett post hoc test. Kizingiti cha umuhimu wa kitakwimu kiliwekwa kuwa \(p<0.05\). Majaribio ya RT-qPCR yalifanywa kwa marudio ya kiufundi na majaribio yalirudiwa mara tatu (\(n=3\)).

Je, Utafiti Huu Unaonyesha Kwamba Nanopartikeli za OCA ni Tiba Bora ya Ini kwa Binadamu?

Hapana. Utafiti unaonyesha utengenezaji wa nanopartikeli unaodhibitiwa na pH, biocompatibility ya in vitro na ekspresheni ya jeni zinazohusiana na uvimbe, pamoja na biodistribution ya kwa njia ya vena katika panya; ufanisi wa kliniki, dozi ya kliniki, usalama wa muda mrefu, matokeo ya ugonjwa au ubora dhidi ya matibabu ya kawaida kwa binadamu haukutathminiwa.

Matokeo yanayoungwa mkono moja kwa moja na utafiti

• pH ya awamu ya maji ilibadilisha kwa nguvu ukubwa uliotengenezwa wa nanopartikeli za PLGA zenye mwisho wa asidi.
• Nanopartikeli ndogo zaidi ziliundwa katika pH ya juu ya maandalizi.
• Ufanisi wa ufungaji wa OCA ulibadilika kwa wazi kulingana na pH na kwa ujumla ulipungua pH ilipoongezeka.
• Konsentrasheni ya 30 mg/mL PLGA ilitoa PDI ya chini zaidi katika hali zilizojaribiwa.
• Nanopartikeli zilizobeba OCA zilionyesha mofolojia ya duara na PDI <0,2.
• OCA ilitolewa kwa kasi kubwa zaidi kutoka matriksi ya PLGA 50:50 katika pH 7,3 kuliko katika pH 4,5.
• Modeli ya Higuchi ilikuwa na ulinganifu bora zaidi wa kihisabati kati ya modeli zilizojaribiwa kwa wasifu kamili wa utolewaji wa asidi.
• Nanopartikeli zilizobeba OCA zilizojaribiwa hazikushusha uwezo wa kuishi wa makrofaji za msingi za panya chini ya kizingiti cha %80.
• Nanopartikeli zilizowekwa alama kwa DiR zilionyesha mkusanyiko wa fluorescence wenye upendeleo katika ini baada ya utoaji wa vena kwa panya.
• Nanopartikeli zilizobeba OCA zilipunguza kwa kiasi kikubwa IL-6 na kuongeza SHP katika seli za THP-1 zilizochochewa na LPS.

Ujumlishaji ambao utafiti hauungi mkono

• Ufanisi wa matibabu ya kliniki kwa binadamu haujaonyeshwa.
• Haijaonyeshwa kwa binadamu kuwa athari za OCA zimepunguzwa kwa formulasheni ya nanopartikeli.
• Uboreshaji wa moja kwa moja wa ugonjwa kwa matibabu haukupimwa katika panya; sehemu ya in vivo ni hasa utafiti wa biodistribution.
• Mkusanyiko wa fluorescence katika ini pekee hauthibitishi kwamba nanopartikeli zote ziko mahususi ndani ya seli za Kupffer.
• Kupungua kwa TNF-α si kwa umuhimu wa kitakwimu na IL-1β haikubadilika.
• Thamani kubwa ya \(R^2\) ya modeli ya Higuchi haithibitishi kwamba utolewaji hutokea kupitia diffusion pekee.
• Utafiti huu haujathibitisha kwa majaribio kwamba formulasheni inayodhibitiwa na pH itatoa utendaji sawa kwa dawa zote zenye asidi dhaifu.
• Sumu ya muda mrefu, mwitikio wa dozi wa kifarmakokinetiki, usalama wa matibabu yanayorudiwa na uzalishaji wa kiwango cha kliniki havijathibitishwa kikamilifu katika utafiti huu.

Maelezo ya Chanzo na Mbinu

Kichwa asili: Development of pH-tunable PLGA nanoparticles for targeted liver delivery of obeticholic acid

Waandishi: Dmytro Iefremenko; Ondrej Holas; Nancy Mrozkova; Petra Maslova; Lukas Lochman; Ivona Pavkova; Monika Smekalova; Jan Loskot; Barbora Boltnarova; Petr Pavek.

Taarifa ya mchango sawa: Dmytro Iefremenko, Ondrej Holas, Barbora Boltnarova na Petr Pavek wana taarifa ya mchango sawa.

Mwandishi wa mawasiliano: Ondrej Holas.

Taasisi: Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové; University of Defence Military Faculty of Medicine; University of Hradec Králové Faculty of Science; Charles University Faculty of Medicine in Hradec Králové, Jamhuri ya Czech.

Jarida: Journal of Drug Delivery Science and Technology.

Mchapishaji: Elsevier B.V.

Rekodi ya bibliografia: Volume 125 (2026), Article 108669. ScienceDirect inaonyesha tarehe ya juzuu kuwa Novemba 2026; makala ilichapishwa mtandaoni tarehe 2 Julai 2026.

DOI: 10.1016/j.jddst.2026.108669

Kuwasilishwa: 4 Februari 2026. Marekebisho: 22 Mei 2026. Kukubaliwa: 2 Julai 2026. Uchapishaji mtandaoni: 2 Julai 2026.

Aina ya chanzo: Makala ya utafiti wa majaribio iliyopitiwa na wataalamu; inajumuisha formulasheni ya nanopartikeli za kifamasia, characterization ya fizikokemia, majaribio ya seli za in vitro na biodistribution ya panya kabla ya kliniki.

Leseni: Creative Commons Attribution 4.0 (CC BY 4.0).

Maadili ya wanyama: Majaribio ya makrofaji za msingi yaliidhinishwa na Military Faculty of Medicine, University of Defence Animal Care and Use Committee chini ya mradi 5/21. Tafiti za panya wa C57BL/6J zilifanywa chini ya usimamizi wa Charles University Animal Welfare Body na kulingana na mapendekezo ya Umoja wa Ulaya kuhusu wanyama wa majaribio.

Ufadhili na msaada: Charles University Grant Agency mradi 1348120; mradi wa NETPHARM CZ.02.01.01/00/22_008/0004607, ufadhili wa pamoja wa Umoja wa Ulaya; Czech Ministry of Education and Sports SVV 260 661; Czech Health Research Council NW25-08-00135; Ministry of Defence of the Czech Republic na Long Term Organization Development Plan 1011 / DZRO-FVZ22-ZHNII ziliripotiwa kama msaada.

Upatikanaji wa data: Waandishi wameripoti kuwa data zitatolewa kwa ombi. Nyenzo za supplementary za utafiti zimeunganishwa na rekodi ya DOI ya makala.

Mgongano wa maslahi: Waandishi wametangaza kuwa hakuna maslahi ya kifedha yanayoshindana au mahusiano ya kibinafsi yanayojulikana ambayo yanaweza kuathiri utafiti.

Michango ya waandishi: Dmytro Iefremenko: uundaji wa dhana, utafiti, visualization na rasimu ya kwanza. Ondrej Holas: uundaji wa dhana, uchambuzi rasmi, upatikanaji wa ufadhili, utafiti, metodolojia, rasilimali, usimamizi na mapitio/uhariri. Nancy Mrozkova: utafiti na visualization. Petra Maslova: utafiti. Lukas Lochman: utafiti na uthibitishaji. Ivona Pavkova: utafiti. Monika Smekalova: metodolojia na mapitio/uhariri. Jan Loskot: utafiti na metodolojia. Barbora Boltnarova: utafiti, metodolojia, visualization na mapitio/uhariri. Petr Pavek: upatikanaji wa ufadhili na usimamizi wa mradi.

Dokezo la kuripoti ndani ya chanzo 1: Katika sehemu ya pH ya juu ya umumunyifu wa OCA, kuna tofauti ya kitengo/kipimo kati ya maandishi ya matokeo, maandishi ya mjadala na vitengo vya mhimili wa Kielelezo 3d ambayo haiwezi kupatanishwa kikamilifu; kwa hiyo, namba za pH ya juu ambazo hazijawekwa wazi katika chanzo hazijakokotolewa upya na Verianla.

Dokezo la kuripoti ndani ya chanzo 2: Katika matokeo ya THP-1, ni kupungua kwa IL-6 pekee kulikuwa na umuhimu wa kitakwimu; kupungua kwa TNF-α hakukuwa na umuhimu na IL-1β haikubadilika. Kwa hiyo, usemi mpana zaidi kuhusu uvimbe katika sehemu ya matokeo haupaswi kutafsiriwa kuwa saitokini zote zilikandamizwa kwa kiasi kikubwa.

Kikomo kikuu cha kimetodolojia: Ushahidi wa kibiolojia umewekewa mipaka na culture ya seli na biodistribution ya panya. Hakuna data ya kliniki ya binadamu, ufanisi wa matibabu wa muda mrefu, pharmacokinetics ya binadamu au tathmini ya usalama wa kliniki.