Region üzrə kalibrlənmiş post-travmatik tau məkan-zaman modeli, əvvəllər dərc edilmiş siçan nəzarətli kortikal zərbə məlumatlarında tau yükünün zaman ərzində dəyişməsini korteks, hipokampus və beyin sapı üçün ayrı Avrami tipli kinetikalarla təsvir edən və bu regional zaman qanunlarını insan miqyaslı sonlu elementlər üzrə kortikal indentasiya simulyasiyasından əldə edilən mexaniki deformasiya sahəsi ilə məkan üzrə paylayan translasyonel hesablama modelidir. Tədqiqat siçan təcrübəsindəki lokal kortikal zədələnməni insandakı ilə birbaşa ekvivalent hesab etmir; indenter diametri və indentasiya dərinliyi yalnız orta kortikal qalınlıq nisbətinə görə miqyaslandırılaraq lokal təmas probleminin mexaniki mənasının qorunmasına çalışılır.

Bioloji kalibrləmə 3 aylıq P301S transgen siçanlarda CCI-dən sonra AT8 ilə ölçülən və korteks, hipokampus və beyin sapı üçün ayrıca bildirilən tau yükünün 1, 7, 60 və 180 günlük qiymətlərinə əsaslanır. İnsan beyninin üçölçülü sonlu elementlər modelində lokal kortikal indentasiya tətbiq edilir və maksimum əsas loqarifmik deformasiya (MPS) sahəsi çıxarılır. Bu sahə hər anatomik regionda 0–1 intervalına normallaşdırılır, \(p=4\) mexaniki kontrast üstü ilə qüvvətləndirilir və regional orta tau kinetikasını dəyişməmək üçün zamandan asılı \(S(t)\) uyğunluq amilindən istifadə olunur.

Kalibrləmə nəticələrində beyin sapı riyazi model daxilində ən erkən nəzərəçarpan sürətlənməni, hipokampus aralıq başlanğıcı, korteks isə ən gec kinetik yüksəlişi göstərmişdir. Regional uyğunlaşmalar yüksək \(R^2\) qiymətləri vermişdir: hipokampus 0,999906, beyin sapı 0,999956 və korteks 0,999761. Sonlu elementlər modeli isə kortikal təmas regionunda aydın ipsilateral deformasiya konsentrasiyası, hipokampusda daha yayılmış ipsilateral mexaniki yük və beyin sapında qismən aşağı sərhəd məhdudiyyətindən təsirlənən deformasiya sahəsi yaratmışdır.

Bu tədqiqat insanlarda travmadan sonra tau toplanmasının təsdiqlənmiş bioloji xəritəsini təqdim etmir. Məkan üzrə tau xəritələri histoloji olaraq düyün səviyyəsində kalibrlənməyib; \(p=4\) deformasiya çəkisi fenomenolojidir, xüsusi mesh yaxınlaşma tədqiqatı aparılmayıb və siçandan insana ötürmə tam növlərarası biomexaniki ekvivalentlik deyil, kortikal qalınlıqla miqyaslandırılmış hesablama analogiyasıdır.

Tədqiqat problemi

Travmatik beyin zədəsi ilə sonrakı tau patologiyası arasında bioloji və mexaniki əlaqələr olsa da, nəzarət olunan mexaniki kortikal zədənin aylar ərzində müxtəlif beyin regionlarındakı tau yükü ilə necə əlaqələndirilə biləcəyi kəmiyyətcə tam təsvir edilməmişdir. Tədqiqat bu boşluğu iki ayrı informasiya növünü birləşdirərək araşdırır: siçan təcrübəsindən alınan regional zaman məlumatları və insan beyninin sonlu elementlər modelindən alınan məkan mexaniki sahəsi.

Modelin əsas fərqləndirməsi budur: zaman ərzində orta hesabla nə qədər tau olduğunu eksperimental regional kalibrləmə müəyyən edir; region daxilində tau-nun harada cəmləşəcəyini isə normallaşdırılmış mexaniki deformasiya sahəsi müəyyən edir. Sonlu element deformasiyası regional orta tau miqdarını birbaşa müəyyən etmir.

Siçan CCI Məlumatı İnsan Miqyasına Necə Köçürüldü?

Tədqiqat siçan və insan beynini bütün orqan ölçüsünə görə miqyaslandırmayıb; lokal təmas problemində birbaşa deformasiyaya uğrayan kortikal təbəqənin qalınlığını yeganə həndəsi miqyas kimi istifadə edib. Siçanda orta kortikal qalınlıq 0,89 ± 0,016 mm, insanda təxminən 2,5 mm olduğuna görə təxminən 2,81 nisbəti əldə edilmiş; 3,5 mm siçan impactor diametri təxminən 9,8 mm insan ekvivalentinə və 1,0 mm siçan kortikal deformasiyası təxminən 2,8 mm insan indentasiyasına uyğun gələcək şəkildə şərh edilmişdir.

Bütün beyin kütləsi və ya həcmi kimi qlobal kəmiyyətlər yüzlərlə-minlərlə qat nisbətlər verdiyindən lokal kortikal təmas probleminin indenter həndəsəsini miqyaslandırmaq üçün istifadə edilməmişdir. Kortikal qalınlıq təxminən üçqat və birbaşa təmas olunan toxuma təbəqəsi ilə əlaqəli xarakterik uzunluq təmin etmişdir.

Siçan istinad təcrübəsində 5 mm kraniotomiya, 3,5 mm diametrli pnevmatik impactor, təxminən 3,0 m/s zərbə sürəti və 1,0 mm kortikal deformasiya istifadə edilmişdir. İnsan simulyasiyasında 10 mm yastı uclu sərt indenter seçilmişdir. İnsan modelində indenter başlanğıcda korteksin təxminən 1 mm üzərində yerləşdiyindən ilk addımda tətbiq edilən ümumi 4 mm hərəkətin təxminən 3 mm-i real kortikal indentasiyaya uyğun gəlir.

Eksperimental bioloji məlumat hansı informasiyanı təmin etdi?

Modelin bioloji zaman kalibrlənməsi Edwards və həmkarlarının əvvəllər dərc edilmiş P301S transgen siçan CCI tədqiqatından götürülmüşdür. Tau patologiyası AT8 immunboyama ilə ölçülmüş; korteks, hipokampal region və beyin sapı ayrıca bildirilmişdir. İstifadə olunan kalibrləmə vaxtları 1 gün, 7 gün, 60 gün və 180 gündür.

Bu tədqiqatdakı müəlliflər yeni siçan təcrübəsi apararaq bu qiymətləri yaratmırlar. Mənbə məlumat sonrakı riyazi kalibrlənmədə istifadə edilmişdir.

Tənlik (1): Regional orta tau yükü

\[ X(t)=\alpha\left(1-e^{-Y_e(t)}\right). \tag{1} \]

Nəyi hesablayır? Müəyyən anatomik regionun zaman \(t\)-dəki orta tau yükünü hesablayır. \(Y_e(t)\), üst-üstə düşmə nəzərə alınmazdan əvvəlki “genişləndirilmiş çevrilmiş miqdar”; \(X(t)\), üst-üstə düşmə və doyma nəzərə alındıqdan sonrakı regional tau yüküdür. \(\alpha\) yuxarı doyma miqyasıdır.

Tədqiqatda \(\alpha=0,4\) seçilmişdir. Bu rəqəm istifadə olunan tau-faiz miqyasında 6 aylıq məlumat daxilində təxminən %0,35 maksimum yükün bir qədər üstündəki fenomenoloji qısa/orta müddətli doyma səviyyəsidir. Universal bioloji tau yuxarı həddi deyil.

Riyazi olaraq \(Y_e(t)\) böyüdükcə \(e^{-Y_e(t)}\) kiçilir və \(X(t)\), \(\alpha\)-ya asimptotik olaraq yaxınlaşır. Beləliklə model gecikmiş yüksəliş və doyma davranışı yarada bilər.

Tənlik (2): Mexaniki sahənin regional normallaşdırılması

\[ w_i= \frac{w_{0,i}-\min(w_0)} {\max(w_0)-\min(w_0)}. \tag{2} \]

\(w_{0,i}\), sonlu elementlər modelindəki \(i\). düyünün xam maksimum əsas deformasiya qiymətidir. \(w_i\) isə eyni anatomik region daxilində 0–1 intervalına miqyaslandırılan ölçüsüz mexaniki çəkidir.

Bu normallaşdırma mütləq siçan-insan deformasiya hədlərini bərabərləşdirmir. Yalnız müəyyən regionun öz daxilində aşağı və yüksək mexaniki yük regionlarını nisbi olaraq sıralayır. Ən aşağı xam qiymət 0-a, ən yüksək qiymət 1-ə keçirilir.

Tənlik (3): Mexaniki kontrastın qüvvətləndirilməsi

\[ Y_i(t)=w_i^pY_e(t). \tag{3} \]

\(p\), ölçüsüz məkan kontrast üstüdür və tədqiqatda \(p=4\) istifadə edilmişdir. Məsələn, \(w_i=0,5\) olduqda \(w_i^4=0,0625\) olur. Buna görə orta səviyyəli mexaniki çəkilər güclü şəkildə basdırılır, 1-ə yaxın yüksək yük regionları isə nisbətən qorunur.

Nəticə daha fokal tau paylanmasıdır. Müəlliflər \(p=2\) və ya \(p=3\)-ün daha yumşaq və daha geniş məkan paylanmaları verəcəyini izah etsələr də, \(p\) üçün rəsmi həssaslıq analizi aparmayıblar. Buna görə \(p=4\) eksperimental olaraq sübut edilmiş deformasiya-tau qanunu deyil.

Tənlik (4): Əsas mətndəki lokal düyün tau formulu

Məqalənin əsas metod bölməsində formula aşağıdakı kimi dərc edilmişdir:

\[ \tau_i(t)= \alpha \left( 1-e^{-S(t)w_i^pY_e(t)} \right). \tag{4} \]

\(\tau_i(t)\), \(i\). düyündəki lokal tau yüküdür; \(S(t)\) zamandan asılı riyazi düzəliş əmsalıdır. \(S(t)\)-nin vəzifəsi yeni bioloji proses müəyyən etmək deyil, heterogen məkan sahəsini regional kalibrləmə ilə riyazi cəhətdən uyğun saxlamaqdır.

Mənbədaxili uyğunsuzluq: Əlavə A-da eyni lokal çevrilmə Tənlik (A15)-də xaricdə \(\alpha\) olmadan yazılmışdır. Bundan əlavə (A16)-da lokal qiymətlərin ortalamasının \(0,4(1-e^{-Y_e})\)-yə bərabərləşdirilməsi tələb olunur. Verianla bu iki formadan birini “doğru olan” elan edib səssizcə dəyişmir; Əlavə A forması aşağıda dərc edildiyi şəkildə ayrıca verilir.

Tənlik (5): Regional ortalamanı qoruma şərti

Əsas mətndəki şərt:

\[ \frac{1}{N} \sum_{i=1}^{N} \left( 1-e^{-S(t)w_i^pY_e(t)} \right) = \alpha\left(1-e^{-Y_e(t)}\right) = X(t). \tag{5} \]

\(N\), araşdırılan anatomik regiondakı sonlu elementlər düyünlərinin sayıdır. Bu bərabərlik heterogen düyün tau qiymətlərinin ortalamasının eksperimental məlumatlara görə kalibrlənmiş \(X(t)\) regional əyrisini dəyişməməsini hədəfləyir.

Yəni riyazi vəzifə bölgüsü belədir: \(X(t)\) regional miqdarı, \(w_i^p\) məkan üstünlüklərini, \(S(t)\) isə iki qat arasındakı orta uyğunluğu idarə edir.

Beyin toxumasının mexaniki modeli

Yumşaq beyin toxumaları ani qeyri-xətti deformasiyanı və zamandan asılı gərginlik relaksasiyasını birlikdə təmsil etmək üçün visko-hiperelastik modelləşdirilmişdir. Ani davranış sıxıla bilən Neo-Hookean formulu, zaman üzrə relaksasiya isə Prony sırası ilə təsvir edilmişdir.

Tənlik (6): Neo-Hookean deformasiya enerjisi

\[ W= C_1(\bar I_1-3) + \frac{1}{D_1}(J_{el}-1)^2. \tag{6} \]

\(F\) deformasiya qradiyenti, \(C=F^TF\) sağ Cauchy–Green tenzoru, \(I_1=\operatorname{tr}(C)\) birinci invariant və \(J_{el}=\det(F)\) elastik həcm nisbətidir. İzoxorik invariant:

\[ \bar I_1=J_{el}^{-2/3}I_1 \]

kimi müəyyən edilir. \(W\), vahid həcmə düşən deformasiya enerji sıxlığıdır. Birinci termin forma dəyişməsini, ikinci termin həcm dəyişməsini cəzalandırır. Beyin toxuması təxminən sıxılmaz qəbul edildiyindən həcmi deformasiya kifayət qədər sərt saxlanılır.

Tənlik (7): Material sabitlərinin modullarla əlaqəsi

\[ C_1=\frac{\mu}{2}, \qquad D_1=\frac{2}{\kappa}. \tag{7} \]

\(\mu\) ani kəsilmə modulu, \(\kappa\) həcm moduludur. \(C_1\) gərginlik/təzyiq vahidindədir; \(D_1\) tərs təzyiq vahidindədir. \(\kappa\) çox böyüdükcə \(D_1\) kiçilir və Tənlik (6)-dakı həcm dəyişmə cəzası artır; beləliklə təxminən sıxılmaz davranış güclənir.

Tənlik (8): Prony sırası relaksasiya funksiyası

\[ g(t)=g_{\infty}+\sum_{i=1}^{N}g_i e^{-t/\tau_i}. \tag{8} \]

\(g(t)\) ölçüsüz azaldılmış relaksasiya funksiyasıdır. \(g_{\infty}\) uzun zaman modul payını, \(g_i\) hər viskoelastik qolun nisbi töhfəsini və \(\tau_i\) xarakterik relaksasiya müddətini göstərir. \(t\) artdıqca eksponensial terminlər kiçilir; buna görə qısa müddətdə ani mexaniki cavab daha dominant olduğu halda uzun müddətdə relaksasiya olunmuş mexaniki davranışa keçilir.

Sonlu elementlər modelində material parametrləri

Mexaniki Deformasiya Tau Paylanmasını Necə Müəyyən Edir?

Sonlu elementlər MPS sahəsi regional tau miqdarını birbaşa hesablamır; hər regionda normallaşdırılan \(w_i\) mexaniki çəkisi, əvvəldən eksperimental məlumatlara görə kalibrlənmiş tau miqdarının düyünlər arasında nisbi olaraq harada cəmləşəcəyini müəyyən edir. \(p=4\) yüksək deformasiyalı sahələri gücləndirdiyi halda \(S(t)\), məkan üzrə yenidən paylanmanın regional orta kinetikanı dəyişməməsini hədəfləyir.

Əlavə A: Avrami modelinin tam törədilməsi

Əlavə A əsas mətndəki \(Y_e(t)\) ifadəsinin necə qurulduğunu ətraflı şəkildə törədir. Model tau aqreqasiyasını molekulyar səviyyədə real kristal nüvələnməsi kimi iddia etmir. “Nüvələnmə” və “böyümə” tau-müsbət mikrosahələrin yaranması və genişlənməsi üçün istifadə olunan fenomenoloji mezoskopik analogiyadır.

Tənlik (A1): Zamandan asılı nüvələnmə sürəti

\[ J(t')=J_0e^{k_Jt'}. \tag{A1} \]

\(t'\), müəyyən tau-müsbət “toxum” və ya mikrosahənin yarandığı zamandır. \(J_0\), istinad nüvələnmə sürətidir və vahidi mənbə Cədvəl 4-də nuclei·mm⁻³·day⁻¹ kimi verilmişdir. \(k_J\) day⁻¹ vahidində zaman modulyasiyası əmsalıdır. \(k_J>0\) olduqda modeldə nüvələnmə sürəti zamanla eksponensial artır.

Tənlik (A2): Zamandan asılı radial böyümə sürəti

\[ v(t)=v_0e^{k_vt}. \tag{A2} \]

\(v_0\), mm/day vahidində istinad radial böyümə sürətidir; \(k_v\), day⁻¹ vahidində böyümə modulyasiyası əmsalıdır. \(k_v\) sıfıra yaxın olduqda sürət təxminən sabit qalır, müsbət qiymətlər isə zamanla artan böyümə sürətini təmsil edir.

Tənlik (A3): Bir mikrosahənin radiusu

\[ R(t,t') = \int_{t'}^{t}v(s)\,ds = \int_{t'}^{t}v_0e^{k_vs}\,ds = \frac{v_0}{k_v} \left( e^{k_vt}-e^{k_vt'} \right). \tag{A3} \]

Bu inteqral \(t'\) anında yaranan sahənin \(t\) anına qədər radial olaraq nə qədər böyüdüyünü hesablayır. Nəticə uzunluq vahidindədir; Cədvəl 4 parametrləri istifadə edildikdə mm-dir.

Tənlik (A4): Sferik böyümə həcmi

\[ V(t,t') = \frac{4\pi}{3}R^3(t,t'). \tag{A4} \]

Model böyüyən tau-müsbət sahəni sferik qəbul edir. Bu həndəsi fərziyyə altında radiusun kubu həcmi müəyyən edir. Buna görə böyümə sürətindəki dəyişikliklər həcmli çevrilməyə üçüncü qüvvət vasitəsilə güclü şəkildə əks oluna bilər.

Tənlik (A5): Yeni yaranan nüvələrin töhfəsi

\[ dY_e = J(t')V(t,t')\,dt'. \tag{A5} \]

\(t'\) ilə \(t'+dt'\) arasında yaranan yeni toxumların \(t\) anına qədər böyümüş həcmlərinin genişləndirilmiş çevrilmiş miqdara töhfəsini ifadə edir.

Tənlik (A6): Ümumi genişləndirilmiş çevrilmə

\[ Y_e(t) = \frac{4\pi}{3} \int_0^t J(t')R^3(t,t')\,dt'. \tag{A6} \]

Bütün yaranma zamanları üzrə inteqrasiya etməklə, sahələr bir-biri ilə üst-üstə düşmürmüş kimi hesablanan ümumi “extended” miqdar tapılır. Buna görə \(Y_e\) hələ real fiziki/tau yükü deyil; üst-üstə düşməni düzəltmək üçün Avrami çevrilməsi daha sonra tətbiq edilir.

Tənlik (A7): Eksponensial sürətlərin inteqrala yerləşdirilməsi

\[ Y_e(t) = \frac{4\pi}{3} J_0 \left( \frac{v_0}{k_v} \right)^3 \int_0^t e^{k_Jt'} \left( e^{k_vt}-e^{k_vt'} \right)^3 dt'. \tag{A7} \]

Tənlik (A1) və (A3) Tənlik (A6)-ya yerləşdirildikdə bu ifadə alınır. Beləliklə dörd kalibrlənən parametr \(J_0\), \(v_0\), \(k_J\) və \(k_v\), tau əyrisinin zaman strukturunu birlikdə idarə edir.

Tənlik (A8): Qapalı formalı genişləndirilmiş çevrilmə

\[ \begin{aligned} Y_e(t) = \frac{4\pi}{3}J_0 \left(\frac{v_0}{k_v}\right)^3 \Bigg[ & \frac{e^{(k_J+3k_v)t}-e^{3k_vt}}{k_J}\\ &-3 \frac{e^{(k_J+3k_v)t}-e^{2k_vt}}{k_J+k_v}\\ &+3 \frac{e^{(k_J+3k_v)t}-e^{k_vt}}{k_J+2k_v}\\ &- \frac{e^{(k_J+3k_v)t}-1}{k_J+3k_v} \Bigg]. \end{aligned} \tag{A8} \]

Bu ifadə Tənlik (A7)-dəki inteqralın analitik nəticəsidir. Model kalibrlənməsində zaman ərzində hesablanan \(Y_e(t)\) qiymətini birbaşa dörd kinetik parametrə bağlayır. Məxrəclərdəki \(k_J\), \(k_J+k_v\), \(k_J+2k_v\) və \(k_J+3k_v\) terminlərinə görə parametrlərin təsiri sadə xətti deyil.

Tənlik (A9): Standart Avrami üst-üstə düşmə düzəlişi

\[ X(t)=1-e^{-Y_e(t)}. \tag{A9} \]

Genişləndirilmiş sahələr üst-üstə düşə bildiyi üçün \(Y_e\)-ni birbaşa real çevrilmə kimi istifadə etmək əvəzinə eksponensial Avrami əlaqəsi tətbiq edilir. \(Y_e\rightarrow\infty\) olduqda \(X\rightarrow1\) olur.

Tənlik (A10): Tau məlumatının aşağı faiz miqyasına uyğunlaşdırılması

\[ X(t) = \alpha\left(1-e^{-Y_e(t)}\right) = 0,4\left(1-e^{-Y_e(t)}\right). \tag{A10} \]

Standart Avrami çevrilməsinin 1-ə yaxınlaşması istifadə olunan eksperimental tau miqyası üçün çox yüksək olardı. Buna görə \(\alpha=0,4\) ilə doyma səviyyəsi məlumat dəstinin aşağı tau-faiz intervalına daşınmışdır.

Tənlik (A11): Mexaniki sahənin normallaşdırılması

\[ w_i= \frac{w_{0,i}-\min(w_0)} {\max(w_0)-\min(w_0)}. \tag{A11} \]

Bu, əsas mətndəki Tənlik (2)-nin Əlavə A-dakı təkrar formasıdır. \(w_i\in[0,1]\) olacaq şəkildə regiondaxili nisbi mexaniki intensivlik yaradır.

Tənlik (A12): Dördüncü qüvvət mexaniki çəkisi

\[ Y_i(t)=w_i^4Y_e(t). \tag{A12} \]

Əlavə A tədqiqatda istifadə olunan \(p=4\) qiymətini birbaşa formulda yerləşdirir. Yüksək deformasiyalı düyünlərin məkan kontrastını vurğulayır.

Tənlik (A13): Düzəlişsiz lokal çevrilmə

\[ \tau_i(t)=1-e^{-Y_i(t)}. \tag{A13} \]

Bu, mexaniki çəki tətbiq olunmuş genişləndirilmiş miqdarın birbaşa lokal Avrami çevrilməsidir. Lakin müəlliflər bu formulun region ortalamasını eksperimental olaraq kalibrlənmiş \(X(t)\)-yə bərabər saxlamadığını göstərərək təkbaşına kifayət etmədiyini bildirirlər.

Tənlik (A14): Düzəlişsiz sahənin regional ortalaması

\[ \frac{1}{N} \sum_{i=1}^{N} \left( 1-e^{-w_i^4Y_e(t)} \right). \tag{A14} \]

Eksponensial çevrilmə xətti olmadığı üçün ümumi halda:

\[ \frac{1}{N}\sum_i\left(1-e^{-w_i^4Y_e}\right) \neq X(t). \]

Bu məqam modelin riyazi cəhətdən ən mühüm əlaqələrindən biridir: heterogen sahənin qeyri-xətti çevrilməsinin ortalaması orta hədəfi avtomatik olaraq qorumur.

Tənlik (A15): Əlavə A-dakı düzəldilmiş lokal tau formulu

\[ \tau_i(t) = 1-e^{-S(t)Y_i(t)} = 1-e^{-S(t)w_i^4Y_e(t)}. \tag{A15} \]

\(S(t)\), eyni zaman nöqtəsində bütün düyünlərə tətbiq olunmaq üçün seçilən riyazi uyğunluq amilidir. Əlavə A-nın dərc edilmiş formasında burada xaricdə \(\alpha\) vuruğu yoxdur.

Tənlik (A16): Əlavə A-dakı regional orta şərti

\[ \frac{1}{N} \sum_{i=1}^{N} \left( 1-e^{-S(t)w_i^4Y_e(t)} \right) = 0,4\left(1-e^{-Y_e(t)}\right) = X(t). \tag{A16} \]

Bu tənlik \(S(t)\)-nin necə müəyyən edildiyini təsvir edir: düyün sahəsinin ortalaması hər zaman nöqtəsində kalibrlənmiş regional tau əyrisinə bərabər olmalıdır.

Formula uyğunluğu qeydi: Əsas mətndəki Tənlik (4)-də \(\alpha\) lokal çevrilmənin xaricinə vuruq kimi əlavə edilmişdir; Əlavə A-dakı Tənlik (A15)-də yoxdur. Əsas Tənlik (5) və Əlavə Tənlik (A16) da lokal sahənin ortalamasını birbaşa \(\alpha(1-e^{-Y_e})\)-yə bərabərləşdirir. Mənbə Şəkil 8-in rəng şkalası da lokal düyün xəritələrinin %1-ə qədər vizuallaşdırıldığını, regional ortalamanın isə %0,4 doyma ilə ayrıca saxlandığını bildirir. Bu elementlər arasında mənbə daxilində şərh tələb edən göstərim fərqi vardır; Verianla dərc edilmiş tənlikləri dəyişmir.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

İnsan beyninin sonlu elementlər modeli

Üçölçülü insan beyni T1-çəkili MRI-dan 3D Slicer ilə yenidən qurulmuşdur. Seqmentasiyada serebral boz və ağ maddə, serebellar boz və ağ maddə, hipokampus, beyin sapı, korpus kallozum, lateral mədəciklər, hipofiz, falx cerebri və tentorium cerebelli yer almışdır. Səth qüsurları Autodesk Meshmixer-də düzəldilmiş, həcmli FE şəbəkəsi Altair HyperMesh-də yaradılmışdır.

Deformasiya oluna bilən intrakranial toxumalar əsasən səkkiz düyünlü azaldılmış inteqrasiyalı heksahedral C3D8R elementlərlə diskretləşdirilmişdir. Analiz Abaqus/Explicit 2017 daxilində yerdəyişmə əsaslı Lagrange formulu, açıq zaman inteqrasiyası və həndəsi qeyri-xəttilik aktiv şəkildə həyata keçirilmişdir.

Təmas və sərhəd şərtləri

İndenter analitik sərt səth kimi müəyyən edilən yastı uclu silindrik quruluşdur. Kortikal səthlə normal istiqamətdə hard contact, tangensial istiqamətdə sürtünməsiz təmas istifadə edilmişdir. Beyin sapının inferior əsasındakı düyünlərin bütün translasiya sərbəstlik dərəcələri sabitlənmişdir.

Bu aşağı sərhəd məhdudiyyəti modelin mexaniki sabit saxlanmasını təmin edir; lakin xüsusilə beyin sapındakı deformasiya nəticələrinə təsir göstərə bilər. Mənbə beyin sapının inferior hissəsindəki nəzərəçarpan yüksək deformasiya sahəsinin yalnız kortikal zərbə ötürülməsindən deyil, qismən bu məhdudiyyətdən də yarana biləcəyini açıq şəkildə bildirir.

İki mərhələli yükləmə

Addım 1: Müddət 0,00133 s. İndenterə yükləmə istiqamətində 4 mm yerdəyişmə tətbiq edilmişdir. Başlanğıcdakı təxminən 1 mm boşluğa görə kortikal səthdə effektiv indentasiya təxminən 3 mm-dir. Müddət siçan təcrübəsindəki təxminən 3 m/s zərbə sürətinin böyüklük tərtibini qoruyacaq şəkildə seçilmişdir.

Addım 2: İndenter daha çox irəli hərəkət etdirilməmiş, Addım 1-in sonundakı mövqe qorunmuş və model 0,32 s boyunca dinamik inkişaf etməyə buraxılmışdır. Beləliklə sürətli indentasiya ilə yaranan gərginlik/deformasiya dalğalarının beyin daxilində yayılması və azalması izlənmişdir.

Mexaniki sürücü: MPS

Tau modeli üçün istifadə olunan mexaniki kəmiyyət maksimum əsas loqarifmik deformasiya (MPS)-dır. Dinamik analiz bitdikdən sonra düyün MPS qiymətləri anatomik regionlara təyin edilmiş; korteks, hipokampus və beyin sapı daxilində ayrı-ayrılıqda normallaşdırılmışdır.

Regional tau kalibrlənməsi nəticələri

Hipokampusun 1 və 7 günlük eksperimental qiymətləri çox kiçik olduğuna görə modelin təxminən sıfır proqnozu faiz baxımından çox böyük xəta kimi görünə bilər. Mənbə buna görə faiz xətasının təkbaşına yanıltıcı olduğunu və mütləq xəta ilə RMSE-nin birlikdə qiymətləndirilməli olduğunu xüsusi vurğulayır.

Kalibrlənmiş Avrami parametrləri

Model əyrilərində beyin sapı ən erkən nəzərəçarpan qeyri-xətti yüksəlişi göstərmişdir. Hipokampal yüksəliş daha sonra, kortikal yüksəliş isə üç region arasında ən gec ortaya çıxmışdır. Bu ardıcıllıq vahid qlobal tau zaman qanunu əvəzinə regiona xas kalibrlənmədən istifadənin əsas səbəbidir.

Parametr həssaslıq analizi

Hipokampus kalibrlənməsində \(v_0\), \(J_0\), \(k_v\) və \(k_J\) parametrlərinin hər biri ayrı-ayrılıqda optimallaşdırılmış qiymətinin 0,5 və 1,5 qatına artırılıb-azaldılmış; digər üç parametr sabit saxlanılmışdır.

Sınaqdan keçirilən intervalda ən güclü dəyişikliyi \(v_0\) yaratmış və xüsusilə qeyri-xətti tau artımının zamanlamasını dəyişdirmişdir. \(J_0\) da başlanğıc və irəliləyiş üzərində nəzərəçarpan təsir göstərmiş, lakin \(v_0\)-dan daha zəif qalmışdır. \(k_v\) və xüsusilə \(k_J\) üçün 0,5–1,5 intervalındakı lokal dəyişikliklər daha kiçik olmuşdur. Mənbə bunun daha böyük \(k_v\) və ya \(k_J\) dəyişikliklərinin də zəif olacağı mənasına gəlmədiyini açıq bildirir; bu parametrlər eksponensial zaman terminlərində yer alır.

Sonlu element deformasiya sahəsinin nəticəsi

Ən yüksək MPS qiymətləri birbaşa indentasiyanın altındakı kortikal təmas regionunda cəmləşmişdir. Korteksdə yüklənən ipsilateral hemisfer qarşı tərəfə nisbətən aydın şəkildə daha yüksək mexaniki qiymətlər göstərmişdir.

Hipokampusda deformasiya daha geniş yayılmış və strukturun daxili həndəsəsini izləyən görünüş nümayiş etdirmişdir; buna baxmayaraq ipsilateral hipokampus daha yüksək mexaniki yük daşımışdır.

Beyin sapında inferior sabitlənən regiona yaxın yüksək qiymətlər müşahidə olunmuşdur. Bu sahə yalnız zərbə yükünün təbii ötürülməsi kimi şərh edilə bilməz; tətbiq olunan əsas sərhəd şərtinin lokal mexaniki təsiri də nəticəyə töhfə vermişdir.

Məkan-zaman tau proqnozlarının nəticəsi

Erkən zamanlarda bütün regionlarda orta tau yükü aşağıdır; lakin yüksək mexaniki çəkili düyünlərdə lokal maksimumlar yaranmağa başlayır. Zaman irəlilədikcə regional kinetik fərqlər görünən olur.

Korteksdə model indentasiya tərəfində fokal hotspot ilə başlayan və zamanla daha geniş, lakin hələ də asimmetrik sahəyə yayılan tau paylanması yaratmışdır. Ən yüksək qiymətlər təmas sahəsinin altında və ətrafında qalmışdır. Bəzi proqnozlaşdırılan yüklər sulkal regionları da izləyir.

Hipokampusda da ipsilateral tərəf daha yüksək proqnozlaşdırılan tau qiymətləri göstərmişdir. Beyin sapında paylanma daha geniş və daha az fokaldır; bu nəticə həm regionun daha erkən kalibrlənmiş zaman kinetikası, həm də fərqli mexaniki MPS şablonu ilə əlaqəlidir.

Mənbə tau xəritələrini vizuallaşdırarkən rəng şkalasının yuxarı həddini %1 düyün tau olaraq müəyyən etmişdir. Bu, regional orta doyma olan %0,4 ilə eyni kəmiyyət deyil; %1 şkalası lokal hotspotları göstərmək üçün istifadə edilmişdir.

Bu Model İnsanlarda Travmadan Sonrakı Tau Xəritəsini Təsdiqləyirmi?

Xeyr. Model siçandan alınan regional zaman məlumatını insan miqyaslı hesablama deformasiya sahəsinə bağlayan mexanobioloji proqnoz çərçivəsidir; yaradılan insan tau xəritələri voxel və ya mesh səviyyəsində insan histologiyası ilə təsdiqlənməyib və mənbə tərəfindən real in vivo patologiya xəritəsi kimi təqdim edilməyib.

Tədqiqatın dəstəklədiyi nəticələr

• Siçan CCI məlumatındakı korteks, hipokampus və beyin sapı tau zaman əyriləri vahid ortaq kinetika əvəzinə ayrı regional Avrami qanunları ilə yüksək uyğunluqla kalibrlənə bilmişdir.
• Sınaqdan keçirilən kalibrlənmədə beyin sapı ən erkən, hipokampus ikinci, korteks isə ən gec nəzərəçarpan kinetik yüksəlişi göstərmişdir.
• Lokal insan kortikal indentasiya FE modeli korteksdə güclü ipsilateral MPS konsentrasiyası və daha dərin strukturlara yayılan heterogen mexaniki sahə yaratmışdır.
• Normallaşdırılmış MPS sahəsinin regional tau kinetikaları ilə birləşdirilməsi eyni regional ortalamanı qorumaqla region daxilində heterogen tau paylanması yaradacaq riyazi çərçivə təmin etmişdir.
• Parametr həssaslıq analizində sınaqdan keçirilən 0,5–1,5 intervalında \(v_0\), tau zamanlaması üzərində ən nəzərəçarpan lokal təsiri göstərmişdir.

Tədqiqatın dəstəkləmədiyi nəticələr və əsas məhdudiyyətlər

• Tədqiqat insan xəstələrdə tau inkişafını klinik olaraq təsdiqləməyib.
• İnsan tau xəritələri mesh-uyğun histologiya və ya voxel səviyyəli patologiya ilə birbaşa kalibrlənməyib.
• Hər region üçün yalnız dörd zaman nöqtəsi istifadə edilib və maksimum izləmə 180 gündür.
• Yüksək \(R^2\) qiymətləri dörd nöqtəli çoxparametrli modeldə parametrlərin yeganə və dəqiq bioloji qiymətlər olduğunu göstərmir; müxtəlif parametr birləşmələri oxşar əyrilər yarada bilər.
• \(\alpha=0,4\), istifadə olunan məlumat dəstindən asılı fenomenoloji doyma səviyyəsidir; universal tau həddi deyil.
• \(p=4\) deformasiya kontrast üstü fenomenolojidir və bu tədqiqat daxilində formal \(p\)-həssaslıq analizi aparılmayıb.
• Xüsusi mesh yaxınlaşma tədqiqatı aparılmayıb; lokal MPS pikləri mesh ayırdetməsindən təsirlənə bilər.
• Model mexaniki komponenti açıq şəkildə ehtiva edir, lakin neyroinflamasiya, qlial aktivasiya, aksonal nəqliyyat pozğunluğu və digər biokimyəvi/hüceyrəvi prosesləri açıq şəkildə modelləşdirmir.
• Siçan-insan ötürülməsi kortikal qalınlıq miqyaslamasına əsaslanır; anatomiya, girifikasiya, toxuma tərkibi, əlaqəlilik və bioloji həssaslığın tam növlərarası ekvivalentliyi qurulmayıb.
• Siçan təcrübəsindəki təxminən 8° indentasiya bucağı insan modelində nəzərə alınmayıb və lokal səthə normal indentasiya istifadə edilib.
• Beyin sapındakı bəzi yüksək deformasiya regionları inferior sabitləmə sərhəd şərtindən təsirlənir.

Gələcək tədqiqat istiqamətləri

Mənbə təkrarlanan zərbələr, anizotrop toxuma xüsusiyyətləri, əlaqəlilik və ya diffuziya əsaslı tau yayılması, iltihabi/neyrobioloji əlaqələndirmə, daha zəngin uzunmüddətli məlumat dəstləri, insan məlumatları, voxel səviyyəli patologiya kalibrlənməsi, mesh həssaslıq analizi və \(p\) çəkisinin sistemli qiymətləndirilməsini gələcək genişləndirmələr kimi göstərir.

Mənbə və Metod Qeydi

Orijinal başlıq: A Region-Calibrated Spatiotemporal Model of Post-Traumatic Tau Aggregation Coupled to a Translational Mouse-to-Human Cortical Indentation Simulation

Müəlliflər: José González-Cabrero; Carlos G. S. Cardoso; Inés Moreno-González; George A. Edwards III; Ricardo J. Alves-de-Sousa.

Məsul müəllif: José González-Cabrero.

Qurumlar: Centre for Mechanical Technology and Automation (TEMA), Department of Mechanical Engineering, University of Aveiro, Portuqaliya; LASI—Intelligent Systems Associate Laboratory, Portuqaliya; Department of Cell Biology, Genetics and Physiology, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga—IBIMA-Plataforma Bionand, Faculty of Sciences, Malaga University, İspaniya; CIBERNED, İspaniya; Department of Neurology, The University of Texas Health Science Center at Houston, ABŞ; Department of Neuroscience, Baylor College of Medicine, ABŞ.

Jurnal: Mathematics.

Nəşriyyat: MDPI.

Biblioqrafik qeyd: Mathematics 2026, 14(13), 2325.

DOI: 10.3390/math14132325

Rəsmi keçid: https://doi.org/10.3390/math14132325

Təqdim: 13 may 2026. Reviziya: 19 iyun 2026. Qəbul: 25 iyun 2026. Nəşr: 1 iyul 2026.

Mənbə növü: Rəyçilər tərəfindən nəzərdən keçirilmiş tədqiqat məqaləsi; əvvəllər dərc edilmiş siçan CCI bioloji məlumatından istifadə edən regional riyazi kalibrləmə və insan miqyaslı sonlu elementlər biomexaniki simulyasiya tədqiqatı.

Lisenziya: Creative Commons Attribution (CC BY).

Proqram təminatı: Riyazi model, regional kalibrləmə və tau sahəsinin proyeksiyası Python 3.11.9; kortikal indentasiya sonlu elementlər analizi Abaqus/Explicit 2017. İnsan beyin həndəsəsi üçün 3D Slicer, səth düzəlişi üçün Autodesk Meshmixer və həcmli şəbəkə yaradılması üçün Altair HyperMesh istifadə edilmişdir.

Maliyyələşdirmə: Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal, 2023.11365.PEX qrantı çərçivəsində “Biomechanics of Chronic Traumatic Encephalopathy: Exploring the potential of artificial intelligence and multiscale techniques” layihəsi; həmçinin İspaniya Ministerio de Ciencia e Innovación tərəfindən maliyyələşdirilən PID2024-159285OB-I00 Proyectos de Generación de Conocimiento layihəsi.

Məlumatların əlçatanlığı: Müəlliflər tədqiqatın orijinal töhfələrinin məqalə daxilində olduğunu və əlavə sualların məsul müəllifə yönəldilə biləcəyini bildirirlər.

Maraqların toqquşması: Müəlliflər maraqların toqquşmasının olmadığını bildiriblər.

Müəllif töhfələri: José González-Cabrero: konseptuallaşdırma, məlumat kurasiyası, formal analiz, tədqiqat, proqram təminatı, doğrulama, vizuallaşdırma və ilkin qaralama. Carlos G. S. Cardoso: tədqiqat, metodologiya, proqram təminatı, vizuallaşdırma və nəzərdən keçirmə/redaktə. Inés Moreno-González: məlumat kurasiyası, tədqiqat, resurslar və doğrulama. George A. Edwards III: məlumat kurasiyası, tədqiqat və doğrulama. Ricardo J. Alves-de-Sousa: konseptuallaşdırma, tədqiqat, rəhbərlik, resurslar, doğrulama və nəzərdən keçirmə/redaktə.

Əsas metodoloji məhdudiyyət: Siçandan insana ötürmə tam interspecies mexaniki ekvivalentlik deyil. İnsan FE modeli lokal siçan CCI həndəsəsini kortikal qalınlığa əsaslanan miqyaslama ilə təmsil edən translasyonel analogiyadır. Tau sahəsinin məkan paylanması insan histopatologiyası ilə birbaşa təsdiqlənməyib.

Mənbədaxili tənlik qeydi: Əsas Tənlik (4)-də lokal tau formulunda \(\alpha\) xarici vuruğu olduğu halda Əlavə Tənlik (A15)-də yoxdur; əsas Tənlik (5) və Əlavə Tənlik (A16) isə lokal sahə ortalamasını \(\alpha(1-e^{-Y_e})\)-yə bərabərləşdirir. Bu göstərim fərqi Verianla tərəfindən səssizcə düzəldilməmişdir.