Bölge-kalibreli post-travmatik tau uzay-zaman modeli, daha önce yayımlanmış fare kontrollü kortikal darbe verilerindeki tau yükünün zaman içindeki değişimini korteks, hipokampus ve beyin sapı için ayrı Avrami tipi kinetiklerle tanımlayan ve bu bölgesel zaman yasalarını insan ölçekli bir sonlu eleman kortikal indentasyon simülasyonundan elde edilen mekanik gerinim alanıyla mekânsal olarak dağıtan translasyonel bir hesaplamalı modeldir. Çalışma, fare deneyindeki lokal kortikal hasarı insana doğrudan eşdeğer kabul etmez; indenter çapı ve indentasyon derinliği yalnız ortalama kortikal kalınlık oranına göre ölçeklendirilerek lokal temas probleminin mekanik anlamı korunmaya çalışılır.

Biyolojik kalibrasyon, 3 aylık P301S transgenik farelerde CCI sonrası AT8 ile ölçülen ve korteks, hipokampus ile beyin sapı için ayrı raporlanan tau yükünün 1, 7, 60 ve 180 günlük değerlerine dayanır. İnsan beyninin üç boyutlu sonlu eleman modelinde lokal kortikal indentasyon uygulanır ve maksimum asal logaritmik gerinim (MPS) alanı çıkarılır. Bu alan her anatomik bölgede 0–1 aralığına normalize edilir, \(p=4\) mekanik kontrast üssüyle kuvvetlendirilir ve bölgesel ortalama tau kinetiğini değiştirmemek için zamana bağlı \(S(t)\) tutarlılık faktörü kullanılır.

Kalibrasyon sonuçlarında beyin sapı matematiksel model içinde en erken belirgin hızlanmayı, hipokampus ara başlangıcı, korteks ise en geç kinetik yükselmeyi göstermiştir. Bölgesel uyumlar yüksek \(R^2\) değerleri üretmiştir: hipokampus 0,999906, beyin sapı 0,999956 ve korteks 0,999761. Sonlu eleman modeli ise kortikal temas bölgesinde belirgin ipsilateral gerinim yoğunlaşması, hipokampusta daha dağıtılmış ipsilateral mekanik yük ve beyin sapında kısmen alt sınır kısıtından etkilenen bir gerinim alanı üretmiştir.

Bu çalışma insanlarda travma sonrası tau birikiminin doğrulanmış biyolojik haritasını sunmamaktadır. Mekânsal tau haritaları histolojik olarak düğüm-düzeyinde kalibre edilmemiştir; \(p=4\) gerinim ağırlığı fenomenolojiktir, özel bir mesh yakınsama çalışması yapılmamıştır ve fareden insana aktarım tam türler arası biyomekanik eşdeğerlik değil, kortikal kalınlıkla ölçeklenmiş hesaplamalı bir analojidir.

Araştırma problemi

Travmatik beyin hasarı ile sonraki tau patolojisi arasında biyolojik ve mekanik bağlantılar bulunmasına rağmen, kontrollü bir mekanik kortikal hasarın aylar boyunca farklı beyin bölgelerindeki tau yüküyle nasıl ilişkilendirilebileceği nicel olarak tam tanımlanmış değildir. Çalışma bu boşluğu iki ayrı bilgi türünü birleştirerek ele alır: fare deneyinden gelen bölgesel zaman verileri ve insan beyninin sonlu eleman modelinden gelen mekânsal mekanik alan.

Modelin merkezi ayrımı şudur: zaman içinde ortalama ne kadar tau bulunduğunu deneysel bölgesel kalibrasyon belirler; bölgenin içinde tauyun nerede yoğunlaşacağını ise normalize edilmiş mekanik gerinim alanı belirler. Sonlu eleman gerinimi bölgesel ortalama tau miktarını doğrudan belirlemez.

Fare CCI Verisi İnsan Ölçeğine Nasıl Taşındı?

Çalışma fare ile insan beynini bütün organ boyutuna göre ölçeklememiş; lokal temas probleminde doğrudan deforme olan kortikal tabakanın kalınlığını tek geometrik ölçek olarak kullanmıştır. Farede ortalama kortikal kalınlık 0,89 ± 0,016 mm, insanda yaklaşık 2,5 mm olduğundan yaklaşık 2,81 oranı elde edilmiş; 3,5 mm fare impactor çapı yaklaşık 9,8 mm insan eşdeğerine ve 1,0 mm fare kortikal deformasyonu yaklaşık 2,8 mm insan indentasyonuna karşılık gelecek şekilde yorumlanmıştır.

Tüm beyin kütlesi veya hacmi gibi global büyüklükler yüzlerce-binlerce katlık oran verdiğinden lokal bir kortikal temas probleminin indenter geometrisini ölçeklemek için kullanılmamıştır. Kortikal kalınlık yaklaşık üç katlık ve doğrudan temas edilen doku tabakasıyla ilişkili bir karakteristik uzunluk sağlamıştır.

Fare referans deneyinde 5 mm kraniyotomi, 3,5 mm çaplı pnömatik impactor, yaklaşık 3,0 m/s darbe hızı ve 1,0 mm kortikal deformasyon kullanılmıştır. İnsan simülasyonunda 10 mm düz uçlu rijit indenter seçilmiştir. İnsan modelinde indenter başlangıçta korteksin yaklaşık 1 mm üzerinde bulunduğundan ilk adımda uygulanan toplam 4 mm hareketin yaklaşık 3 mm'si gerçek kortikal indentasyona karşılık gelir.

Deneysel biyolojik veri hangi bilgiyi sağladı?

Modelin biyolojik zaman kalibrasyonu, Edwards ve arkadaşlarının daha önce yayımlanmış P301S transgenik fare CCI çalışmasından alınmıştır. Tau patolojisi AT8 immünboyamasıyla ölçülmüş; korteks, hipokampal bölge ve beyin sapı ayrı raporlanmıştır. Kullanılan kalibrasyon zamanları 1 gün, 7 gün, 60 gün ve 180 gündür.

Bu çalışmadaki yazarlar yeni fare deneyi yaparak bu değerleri üretmemektedir. Kaynak veri, sonraki matematiksel kalibrasyonda kullanılmıştır.

Denklem (1): Bölgesel ortalama tau yükü

\[ X(t)=\alpha\left(1-e^{-Y_e(t)}\right). \tag{1} \]

Ne hesaplıyor? Belirli bir anatomik bölgenin zaman \(t\)'deki ortalama tau yükünü hesaplar. \(Y_e(t)\), örtüşme hesaba katılmadan önceki “genişletilmiş dönüştürülmüş miktar”; \(X(t)\), örtüşme ve doygunluk dikkate alındıktan sonraki bölgesel tau yüküdür. \(\alpha\) üst doygunluk ölçeğidir.

Çalışmada \(\alpha=0,4\) seçilmiştir. Bu sayı, kullanılan tau-yüzde ölçeğinde 6 aylık veri içindeki yaklaşık %0,35 maksimum yükün biraz üzerindeki fenomenolojik kısa/orta dönem doygunluk düzeyidir. Evrensel biyolojik tau üst sınırı değildir.

Matematiksel olarak \(Y_e(t)\) büyüdükçe \(e^{-Y_e(t)}\) küçülür ve \(X(t)\), \(\alpha\)'ya asimptotik olarak yaklaşır. Böylece model gecikmeli yükselme ve doygunluk davranışı üretebilir.

Denklem (2): Mekanik alanın bölgesel normalizasyonu

\[ w_i= \frac{w_{0,i}-\min(w_0)} {\max(w_0)-\min(w_0)}. \tag{2} \]

\(w_{0,i}\), sonlu eleman modelindeki \(i\). düğümün ham maksimum asal gerinim değeridir. \(w_i\) ise aynı anatomik bölge içinde 0–1 aralığına ölçeklenen boyutsuz mekanik ağırlıktır.

Bu normalizasyon mutlak fare-insan gerinim eşiklerini eşitlemez. Yalnız belirli bölgenin kendi içindeki düşük ve yüksek mekanik yük bölgelerini göreli olarak sıralar. En düşük ham değer 0'a, en yüksek değer 1'e taşınır.

Denklem (3): Mekanik kontrastın kuvvetlendirilmesi

\[ Y_i(t)=w_i^pY_e(t). \tag{3} \]

\(p\), boyutsuz mekânsal kontrast üssüdür ve çalışmada \(p=4\) kullanılmıştır. Örneğin \(w_i=0,5\) ise \(w_i^4=0,0625\) olur. Bu nedenle orta düzey mekanik ağırlıklar güçlü biçimde bastırılırken 1'e yakın yüksek yük bölgeleri görece korunur.

Sonuç daha fokal bir tau dağılımıdır. Yazarlar \(p=2\) veya \(p=3\)'ün daha yumuşak ve daha yaygın mekânsal dağılımlar vereceğini açıklamakla birlikte, \(p\) için resmi bir duyarlılık analizi yapmamıştır. Dolayısıyla \(p=4\) deneysel olarak kanıtlanmış gerinim-tau yasası değildir.

Denklem (4): Ana metindeki yerel nodal tau formülü

Makalenin ana yöntem bölümünde formül şu şekilde yayımlanmıştır:

\[ \tau_i(t)= \alpha \left( 1-e^{-S(t)w_i^pY_e(t)} \right). \tag{4} \]

\(\tau_i(t)\), \(i\). düğümdeki yerel tau yüküdür; \(S(t)\) zamana bağlı matematiksel düzeltme katsayısıdır. \(S(t)\)'nin görevi yeni biyolojik süreç tanımlamak değil, heterojen mekânsal alanı bölgesel kalibrasyonla matematiksel olarak uyumlu tutmaktır.

Kaynak-içi tutarsızlık: Ek A'da aynı yerel dönüşüm Denklem (A15)'te dışarıda \(\alpha\) olmadan yazılmıştır. Ayrıca (A16)'da yerel değerlerin ortalamasının \(0,4(1-e^{-Y_e})\)'ye eşitlenmesi istenir. Verianla bu iki biçimden birini “doğru olan” ilan ederek sessizce değiştirmemektedir; Ek A biçimi daha aşağıda yayımlandığı haliyle ayrıca verilmektedir.

Denklem (5): Bölgesel ortalamayı koruma koşulu

Ana metindeki koşul:

\[ \frac{1}{N} \sum_{i=1}^{N} \left( 1-e^{-S(t)w_i^pY_e(t)} \right) = \alpha\left(1-e^{-Y_e(t)}\right) = X(t). \tag{5} \]

\(N\), incelenen anatomik bölgedeki sonlu eleman düğüm sayısıdır. Bu eşitlik, heterojen nodal tau değerlerinin ortalamasının deney verilerine göre kalibre edilmiş \(X(t)\) bölgesel eğrisini değiştirmemesini hedefler.

Yani matematiksel görev ayrımı şöyledir: \(X(t)\) bölgesel miktarı, \(w_i^p\) mekânsal tercihleri, \(S(t)\) ise iki katman arasındaki ortalama tutarlılığını kontrol eder.

Beyin dokusunun mekanik modeli

Yumuşak beyin dokuları anlık doğrusal olmayan deformasyonu ve zamana bağlı gerilme gevşemesini birlikte temsil etmek için visko-hiperelastik modellenmiştir. Anlık davranış sıkıştırılabilir Neo-Hookean formülasyonu, zamansal gevşeme ise Prony serisiyle tanımlanmıştır.

Denklem (6): Neo-Hookean gerinim enerjisi

\[ W= C_1(\bar I_1-3) + \frac{1}{D_1}(J_{el}-1)^2. \tag{6} \]

\(F\) deformasyon gradyanı, \(C=F^TF\) sağ Cauchy–Green tensörü, \(I_1=\operatorname{tr}(C)\) birinci invariant ve \(J_{el}=\det(F)\) elastik hacim oranıdır. İzokorik invariant:

\[ \bar I_1=J_{el}^{-2/3}I_1 \]

olarak tanımlanır. \(W\), birim hacim başına gerinim enerji yoğunluğudur. İlk terim biçim değiştirmeyi, ikinci terim hacim değişimini cezalandırır. Beyin dokusu yaklaşık sıkıştırılamaz kabul edildiğinden hacimsel deformasyon oldukça sert tutulur.

Denklem (7): Malzeme sabitlerinin modüllerle ilişkisi

\[ C_1=\frac{\mu}{2}, \qquad D_1=\frac{2}{\kappa}. \tag{7} \]

\(\mu\) anlık kayma modülü, \(\kappa\) hacim modülüdür. \(C_1\) gerilim/basınç birimindedir; \(D_1\) ters basınç birimindedir. \(\kappa\) çok büyüdükçe \(D_1\) küçülür ve Denklem (6)'daki hacim değiştirme cezası büyür; böylece yaklaşık sıkıştırılamaz davranış güçlenir.

Denklem (8): Prony serisi gevşeme fonksiyonu

\[ g(t)=g_{\infty}+\sum_{i=1}^{N}g_i e^{-t/\tau_i}. \tag{8} \]

\(g(t)\) boyutsuz indirgenmiş gevşeme fonksiyonudur. \(g_{\infty}\) uzun zaman modül payını, \(g_i\) her viskoelastik dalın göreli katkısını ve \(\tau_i\) karakteristik gevşeme süresini gösterir. \(t\) arttıkça üstel terimler küçülür; dolayısıyla kısa sürede anlık mekanik tepki daha baskınken uzun zamanda gevşemiş mekanik davranışa geçilir.

Sonlu eleman modelindeki malzeme parametreleri

Mekanik Gerinim Tau Dağılımını Nasıl Belirliyor?

Sonlu eleman MPS alanı bölgesel tau miktarını doğrudan hesaplamaz; her bölgede normalize edilen \(w_i\) mekanik ağırlığı, önceden deneysel veriye göre kalibre edilmiş tau miktarının düğümler arasında göreli olarak nerede yoğunlaşacağını belirler. \(p=4\) yüksek gerinimli alanları güçlendirirken \(S(t)\), mekânsal yeniden dağıtımın bölgesel ortalama kinetiğini değiştirmemesini amaçlar.

Ek A: Avrami modelinin tam türetimi

Ek A, ana metindeki \(Y_e(t)\) ifadesinin nasıl oluşturulduğunu ayrıntılı biçimde türetir. Model tau agregasyonunu moleküler düzeyde gerçek kristal çekirdeklenme olarak iddia etmez. “Çekirdeklenme” ve “büyüme”, tau-pozitif mikroalanların ortaya çıkması ve genişlemesi için kullanılan fenomenolojik mezoskopik analojidir.

Denklem (A1): Zamana bağlı çekirdeklenme hızı

\[ J(t')=J_0e^{k_Jt'}. \tag{A1} \]

\(t'\), belirli bir tau-pozitif “tohum” veya mikroalanın oluştuğu zamandır. \(J_0\), referans çekirdeklenme hızıdır ve birimi kaynak Tablo 4'te nuclei·mm⁻³·day⁻¹ olarak verilmiştir. \(k_J\) day⁻¹ birimindeki zamansal modülasyon katsayısıdır. \(k_J>0\) ise modelde çekirdeklenme hızı zamanla üstel artar.

Denklem (A2): Zamana bağlı radyal büyüme hızı

\[ v(t)=v_0e^{k_vt}. \tag{A2} \]

\(v_0\), mm/day biriminde referans radyal büyüme hızıdır; \(k_v\), day⁻¹ birimindeki büyüme modülasyon katsayısıdır. \(k_v\) sıfıra yakın olduğunda hız yaklaşık sabit kalırken pozitif değerler zamanla artan büyüme hızını temsil eder.

Denklem (A3): Bir mikroalanın yarıçapı

\[ R(t,t') = \int_{t'}^{t}v(s)\,ds = \int_{t'}^{t}v_0e^{k_vs}\,ds = \frac{v_0}{k_v} \left( e^{k_vt}-e^{k_vt'} \right). \tag{A3} \]

Bu integral, \(t'\) anında oluşan bir alanın \(t\) anına kadar ne kadar radyal büyüdüğünü hesaplar. Sonuç uzunluk birimindedir; Tablo 4 parametreleri kullanıldığında mm'dir.

Denklem (A4): Küresel büyüme hacmi

\[ V(t,t') = \frac{4\pi}{3}R^3(t,t'). \tag{A4} \]

Model büyüyen tau-pozitif alanı küresel kabul eder. Bu geometrik varsayım altında yarıçapın küpü hacmi belirler. Dolayısıyla büyüme hızı üzerindeki değişiklikler hacimsel dönüşüme üçüncü kuvvet üzerinden güçlü biçimde yansıyabilir.

Denklem (A5): Yeni oluşan çekirdeklerin katkısı

\[ dY_e = J(t')V(t,t')\,dt'. \tag{A5} \]

\(t'\) ile \(t'+dt'\) arasında oluşan yeni tohumların, \(t\) anına kadar büyümüş hacimlerinin genişletilmiş dönüştürülmüş miktara katkısını ifade eder.

Denklem (A6): Toplam genişletilmiş dönüşüm

\[ Y_e(t) = \frac{4\pi}{3} \int_0^t J(t')R^3(t,t')\,dt'. \tag{A6} \]

Bütün oluşum zamanları üzerinden entegrasyon yapılarak, alanlar birbirleriyle çakışmıyormuş gibi hesaplanan toplam “extended” miktar bulunur. Bu nedenle \(Y_e\) henüz gerçek fiziksel/tau yükü değildir; örtüşmeyi düzeltmek için Avrami dönüşümü daha sonra uygulanır.

Denklem (A7): Üstel hızların integrale yerleştirilmesi

\[ Y_e(t) = \frac{4\pi}{3} J_0 \left( \frac{v_0}{k_v} \right)^3 \int_0^t e^{k_Jt'} \left( e^{k_vt}-e^{k_vt'} \right)^3 dt'. \tag{A7} \]

Denklem (A1) ve (A3), Denklem (A6)'ya yerleştirildiğinde bu ifade elde edilir. Böylece dört kalibre edilen parametre \(J_0\), \(v_0\), \(k_J\) ve \(k_v\), tau eğrisinin zaman yapısını birlikte kontrol eder.

Denklem (A8): Kapalı biçimli genişletilmiş dönüşüm

\[ \begin{aligned} Y_e(t) = \frac{4\pi}{3}J_0 \left(\frac{v_0}{k_v}\right)^3 \Bigg[ & \frac{e^{(k_J+3k_v)t}-e^{3k_vt}}{k_J}\\ &-3 \frac{e^{(k_J+3k_v)t}-e^{2k_vt}}{k_J+k_v}\\ &+3 \frac{e^{(k_J+3k_v)t}-e^{k_vt}}{k_J+2k_v}\\ &- \frac{e^{(k_J+3k_v)t}-1}{k_J+3k_v} \Bigg]. \end{aligned} \tag{A8} \]

Bu ifade Denklem (A7)'deki integralin analitik sonucudur. Model kalibrasyonunda zaman boyunca hesaplanan \(Y_e(t)\) değerini doğrudan dört kinetik parametreye bağlar. Paydalardaki \(k_J\), \(k_J+k_v\), \(k_J+2k_v\) ve \(k_J+3k_v\) terimleri nedeniyle parametrelerin etkisi basit doğrusal değildir.

Denklem (A9): Standart Avrami örtüşme düzeltmesi

\[ X(t)=1-e^{-Y_e(t)}. \tag{A9} \]

Genişletilmiş alanlar üst üste binebildiği için \(Y_e\)'yi doğrudan gerçek dönüşüm olarak kullanmak yerine üstel Avrami ilişkisi uygulanır. \(Y_e\rightarrow\infty\) olduğunda \(X\rightarrow1\) olur.

Denklem (A10): Tau verisinin düşük yüzdelik ölçeğine uyarlama

\[ X(t) = \alpha\left(1-e^{-Y_e(t)}\right) = 0,4\left(1-e^{-Y_e(t)}\right). \tag{A10} \]

Standart Avrami dönüşümünün 1'e yaklaşması, kullanılan deneysel tau ölçeği için çok yüksek olurdu. Bu nedenle \(\alpha=0,4\) ile doygunluk seviyesi veri kümesinin düşük tau-yüzde aralığına taşınmıştır.

Denklem (A11): Mekanik alanın normalizasyonu

\[ w_i= \frac{w_{0,i}-\min(w_0)} {\max(w_0)-\min(w_0)}. \tag{A11} \]

Bu, ana metindeki Denklem (2)'nin Ek A'daki tekrar biçimidir. \(w_i\in[0,1]\) olacak şekilde bölge içi göreli mekanik yoğunluk üretir.

Denklem (A12): Dördüncü kuvvet mekanik ağırlığı

\[ Y_i(t)=w_i^4Y_e(t). \tag{A12} \]

Ek A çalışmada kullanılan \(p=4\) değerini doğrudan formüle yerleştirir. Yüksek gerinimli düğümlerin mekânsal kontrastını belirginleştirir.

Denklem (A13): Düzeltmesiz yerel dönüşüm

\[ \tau_i(t)=1-e^{-Y_i(t)}. \tag{A13} \]

Bu, mekanik ağırlık uygulanmış genişletilmiş miktarın doğrudan yerel Avrami dönüşümüdür. Ancak yazarlar bu formülün bölge ortalamasını deneysel olarak kalibre edilmiş \(X(t)\)'ye eşit tutmadığını göstererek tek başına yeterli olmadığını belirtir.

Denklem (A14): Düzeltmesiz alanın bölgesel ortalaması

\[ \frac{1}{N} \sum_{i=1}^{N} \left( 1-e^{-w_i^4Y_e(t)} \right). \tag{A14} \]

Üstel dönüşüm doğrusal olmadığı için genel durumda:

\[ \frac{1}{N}\sum_i\left(1-e^{-w_i^4Y_e}\right) \neq X(t). \]

Bu nokta modelin matematiksel olarak en önemli bağlantılarından biridir: heterojen bir alanın doğrusal olmayan dönüşümünün ortalaması, ortalama hedefi otomatik olarak korumaz.

Denklem (A15): Ek A'daki düzeltilmiş yerel tau formülü

\[ \tau_i(t) = 1-e^{-S(t)Y_i(t)} = 1-e^{-S(t)w_i^4Y_e(t)}. \tag{A15} \]

\(S(t)\), aynı zaman noktasındaki bütün düğümlere uygulanacak şekilde seçilen matematiksel tutarlılık faktörüdür. Ek A'nın yayımlanmış biçiminde burada dışarıda \(\alpha\) çarpanı bulunmamaktadır.

Denklem (A16): Ek A'daki bölgesel ortalama koşulu

\[ \frac{1}{N} \sum_{i=1}^{N} \left( 1-e^{-S(t)w_i^4Y_e(t)} \right) = 0,4\left(1-e^{-Y_e(t)}\right) = X(t). \tag{A16} \]

Bu denklem \(S(t)\)'nin nasıl belirlendiğini tanımlar: nodal alanın ortalaması, her zaman noktasında kalibre edilmiş bölgesel tau eğrisine eşit olmalıdır.

Formül tutarlılığı notu: Ana metindeki Denklem (4)'te \(\alpha\) yerel dönüşümün dışına çarpan olarak eklenmiştir; Ek A'daki Denklem (A15)'te yoktur. Ana Denklem (5) ve Ek Denklem (A16) da yerel ortalamayı doğrudan \(\alpha(1-e^{-Y_e})\)'ye eşitlemektedir. Kaynak Şekil 8'in renk ölçeği de yerel nodal haritaların %1'e kadar görselleştirildiğini, bölgesel ortalamanın ise %0,4 doygunlukla ayrı tutulduğunu belirtmektedir. Bu unsurlar arasında kaynak içinde yorum gerektiren bir gösterim farkı vardır; Verianla yayımlanmış denklemleri değiştirmemektedir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

İnsan beyni sonlu eleman modeli

Üç boyutlu insan beyni T1-ağırlıklı MRI'dan 3D Slicer ile yeniden oluşturulmuştur. Segmentasyonda serebral gri ve beyaz madde, serebellar gri ve beyaz madde, hipokampus, beyin sapı, korpus kallozum, lateral ventriküller, hipofiz, falx cerebri ve tentorium cerebelli yer almıştır. Yüzey kusurları Autodesk Meshmixer'da düzeltilmiş, hacimsel FE ağı Altair HyperMesh'te oluşturulmuştur.

Deforme olabilen intrakraniyal dokular büyük ölçüde sekiz düğümlü azaltılmış integrasyonlu heksahedral C3D8R elemanlarla ayrıklaştırılmıştır. Analiz Abaqus/Explicit 2017 içinde deplasman tabanlı Lagrange formülasyonu, açık zaman integrasyonu ve geometrik doğrusal olmama etkin biçimde gerçekleştirilmiştir.

Kontakt ve sınır koşulları

İndenter, analitik rijit yüzey olarak tanımlanan düz uçlu silindirik bir yapıdır. Kortikal yüzeyle normal yönde hard contact, teğetsel yönde sürtünmesiz temas kullanılmıştır. Beyin sapının inferior tabanındaki düğümlerin bütün translasyon serbestlik dereceleri sabitlenmiştir.

Bu alt sınır kısıtı modelin mekanik olarak kararlı tutulmasını sağlar; fakat özellikle beyin sapındaki gerinim sonuçlarını etkileyebilir. Kaynak, beyin sapının inferior bölümündeki belirgin yüksek gerinim alanının yalnız kortikal darbe aktarımından değil, kısmen bu kısıttan da kaynaklanabileceğini açıkça belirtmektedir.

İki aşamalı yükleme

Adım 1: Süre 0,00133 s. İndentere yükleme yönünde 4 mm deplasman uygulanmıştır. Başlangıçtaki yaklaşık 1 mm boşluk nedeniyle kortikal yüzeydeki etkin indentasyon yaklaşık 3 mm'dir. Süre, fare deneyindeki yaklaşık 3 m/s darbe hızının büyüklük mertebesini koruyacak biçimde seçilmiştir.

Adım 2: İndenter daha fazla ilerletilmemiş, Adım 1 sonundaki konum korunmuş ve model 0,32 s boyunca dinamik olarak gelişmeye bırakılmıştır. Böylece hızlı indentasyonla oluşan gerilme/gerinim dalgalarının beyin içinde yayılması ve azalması izlenmiştir.

Mekanik sürücü: MPS

Tau modeli için kullanılan mekanik büyüklük maksimum asal logaritmik gerinim (MPS)'dir. Dinamik analiz bittikten sonra nodal MPS değerleri anatomik bölgelere atanmış; korteks, hipokampus ve beyin sapı içinde ayrı ayrı normalize edilmiştir.

Bölgesel tau kalibrasyon sonuçları

Hipokampusun 1 ve 7 günlük deneysel değerleri çok küçük olduğundan modelin yaklaşık sıfır tahmini yüzdesel olarak çok büyük hata gibi görünebilir. Kaynak bu nedenle yüzdesel hatanın tek başına yanıltıcı olduğunu ve mutlak hata ile RMSE'nin birlikte değerlendirilmesi gerektiğini özellikle belirtmektedir.

Kalibre edilen Avrami parametreleri

Model eğrilerinde beyin sapı en erken belirgin doğrusal olmayan yükselmeyi göstermiştir. Hipokampal yükseliş daha sonra, kortikal yükseliş ise üç bölge içinde en geç ortaya çıkmıştır. Bu sıralama, tek bir küresel tau zaman yasası yerine bölgeye özgü kalibrasyon kullanılmasının temel gerekçesidir.

Parametre duyarlılık analizi

Hipokampus kalibrasyonunda \(v_0\), \(J_0\), \(k_v\) ve \(k_J\) parametrelerinin her biri ayrı ayrı optimize edilmiş değerinin 0,5 ve 1,5 katına çıkarılıp azaltılmış; diğer üç parametre sabit tutulmuştur.

Test edilen aralıkta en güçlü değişimi \(v_0\) üretmiş ve özellikle doğrusal olmayan tau artışının zamanlamasını kaydırmıştır. \(J_0\) da başlangıç ve ilerleme üzerinde belirgin etki göstermiş, fakat \(v_0\)'dan daha zayıf kalmıştır. \(k_v\) ve özellikle \(k_J\) için 0,5–1,5 aralığındaki yerel değişiklikler daha küçük olmuştur. Kaynak bunun, daha büyük \(k_v\) veya \(k_J\) değişikliklerinin de zayıf olacağı anlamına gelmediğini açıkça belirtir; bu parametreler üstel zaman terimlerinde yer almaktadır.

Sonlu eleman gerinim alanının sonucu

En yüksek MPS değerleri doğrudan indentasyonun altındaki kortikal temas bölgesinde yoğunlaşmıştır. Kortekste yükleme yapılan ipsilateral hemisfer karşı tarafa göre belirgin biçimde daha yüksek mekanik değerler göstermiştir.

Hipokampusta gerinim daha dağıtılmış ve yapının iç geometrisini izleyen bir görünüm sergilemiştir; buna rağmen ipsilateral hipokampus daha yüksek mekanik yük taşımıştır.

Beyin sapında inferior sabitlenen bölgeye yakın yüksek değerler gözlenmiştir. Bu alan yalnız darbe yükünün doğal iletimi olarak yorumlanamaz; uygulanan taban sınır koşulunun yerel mekanik etkisi de sonuca katkıda bulunmuştur.

Uzay-zaman tau tahminlerinin sonucu

Erken zamanlarda bütün bölgelerde ortalama tau yükü düşüktür; ancak yüksek mekanik ağırlıklı düğümlerde yerel maksimumlar oluşmaya başlar. Zaman ilerledikçe bölgesel kinetik farklar görünür hale gelir.

Kortekste model, indentasyon tarafında fokal bir hotspot ile başlayan ve zamanla daha geniş fakat hâlâ asimetrik bir alana yayılan tau dağılımı üretmiştir. En yüksek değerler temas alanının altında ve çevresinde kalmıştır. Bazı tahmin edilen yükler sulkal bölgeleri de takip etmektedir.

Hipokampusta da ipsilateral taraf daha yüksek tahmin edilen tau değerleri göstermiştir. Beyin sapında dağılım daha geniş ve daha az fokaldir; bu sonuç hem bölgenin daha erken kalibre edilen zaman kinetiği hem de farklı mekanik MPS şablonuyla ilişkilidir.

Kaynak tau haritalarını görselleştirirken renk ölçeğinin üst sınırını %1 nodal tau olarak belirlemiştir. Bu, bölgesel ortalama doygunluk olan %0,4 ile aynı büyüklük değildir; %1 ölçek yerel hotspotları göstermek için kullanılmıştır.

Bu Model İnsanlarda Travma Sonrası Tau Haritasını Doğruluyor mu?

Hayır. Model, fareden alınan bölgesel zaman verisini insan ölçekli hesaplamalı gerinim alanına bağlayan bir mekanobiyolojik tahmin çerçevesidir; üretilen insan tau haritaları voxel veya mesh düzeyinde insan histolojisiyle doğrulanmamış ve kaynak tarafından gerçek in vivo patoloji haritası olarak sunulmamıştır.

Çalışmanın desteklediği sonuçlar

• Fare CCI verisindeki korteks, hipokampus ve beyin sapı tau zaman eğrileri tek bir ortak kinetik yerine ayrı bölgesel Avrami yasalarıyla yüksek uyumla kalibre edilebilmiştir.
• Test edilen kalibrasyonda beyin sapı en erken, hipokampus ikinci, korteks en geç belirgin kinetik yükselmeyi göstermiştir.
• Lokal insan kortikal indentasyon FE modeli kortekste güçlü ipsilateral MPS yoğunlaşması ve daha derin yapılara yayılan heterojen mekanik alan üretmiştir.
• Normalize edilmiş MPS alanının bölgesel tau kinetikleriyle birleştirilmesi, aynı bölgesel ortalamayı korurken bölge içinde heterojen tau dağılımı oluşturacak bir matematiksel çerçeve sağlamıştır.
• Parametre duyarlılık analizinde test edilen 0,5–1,5 aralığında \(v_0\), tau zamanlaması üzerinde en belirgin yerel etkiyi göstermiştir.

Çalışmanın desteklemediği sonuçlar ve başlıca sınırlılıklar

• Çalışma insan hastalarda tau gelişimini klinik olarak doğrulamamıştır.
• İnsan tau haritaları mesh-uyumlu histoloji veya voxel düzeyi patolojiyle doğrudan kalibre edilmemiştir.
• Her bölge için yalnız dört zaman noktası kullanılmıştır ve maksimum takip 180 gündür.
• Yüksek \(R^2\) değerleri, dört noktalı çok parametreli modelde parametrelerin tek ve kesin biyolojik değerler olduğunu göstermez; farklı parametre birleşimleri benzer eğriler oluşturabilir.
• \(\alpha=0,4\), kullanılan veri kümesine bağlı fenomenolojik doygunluk düzeyidir; evrensel tau sınırı değildir.
• \(p=4\) gerinim kontrast üssü fenomenolojiktir ve bu çalışma içinde formal \(p\)-duyarlılık analizi yapılmamıştır.
• Özel bir mesh yakınsama çalışması gerçekleştirilmemiştir; lokal MPS pikleri mesh çözünürlüğünden etkilenebilir.
• Model mekanik bileşeni açıkça içerir ancak nöroinflamasyon, glial aktivasyon, aksonal taşıma bozukluğu ve diğer biyokimyasal/hücresel süreçleri açıkça modellemez.
• Fare-insan aktarımı kortikal kalınlık ölçeklemesine dayanır; anatomi, gyrifikasyon, doku bileşimi, bağlantısallık ve biyolojik duyarlılığın tam türler arası eşdeğerliği kurulmamıştır.
• Fare deneyindeki yaklaşık 8° indentasyon açısı insan modelinde ihmal edilmiş ve lokal yüzeye normal indentasyon kullanılmıştır.
• Beyin sapındaki bazı yüksek gerinim bölgeleri inferior sabitleme sınır koşulundan etkilenmektedir.

Gelecek çalışma alanları

Kaynak; tekrarlı darbeler, anizotropik doku özellikleri, bağlantısallık veya difüzyon tabanlı tau yayılımı, inflamatuvar/nörobiyolojik bağlaşım, daha zengin uzun dönem veri setleri, insan verileri, voxel-düzeyi patoloji kalibrasyonu, mesh duyarlılık analizi ve \(p\) ağırlığının sistematik değerlendirilmesini gelecek genişletmeler olarak belirtmektedir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün başlık: A Region-Calibrated Spatiotemporal Model of Post-Traumatic Tau Aggregation Coupled to a Translational Mouse-to-Human Cortical Indentation Simulation

Yazarlar: José González-Cabrero; Carlos G. S. Cardoso; Inés Moreno-González; George A. Edwards III; Ricardo J. Alves-de-Sousa.

Sorumlu yazar: José González-Cabrero.

Kurumlar: Centre for Mechanical Technology and Automation (TEMA), Department of Mechanical Engineering, University of Aveiro, Portekiz; LASI—Intelligent Systems Associate Laboratory, Portekiz; Department of Cell Biology, Genetics and Physiology, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga—IBIMA-Plataforma Bionand, Faculty of Sciences, Malaga University, İspanya; CIBERNED, İspanya; Department of Neurology, The University of Texas Health Science Center at Houston, ABD; Department of Neuroscience, Baylor College of Medicine, ABD.

Dergi: Mathematics.

Yayınevi: MDPI.

Bibliyografik kayıt: Mathematics 2026, 14(13), 2325.

DOI: 10.3390/math14132325

Resmî bağlantı: https://doi.org/10.3390/math14132325

Gönderim: 13 Mayıs 2026. Revizyon: 19 Haziran 2026. Kabul: 25 Haziran 2026. Yayın: 1 Temmuz 2026.

Kaynak türü: Hakemli araştırma makalesi; daha önce yayımlanmış fare CCI biyolojik verisini kullanan bölgesel matematiksel kalibrasyon ve insan ölçekli sonlu eleman biyomekanik simülasyon çalışması.

Lisans: Creative Commons Attribution (CC BY).

Yazılım: Matematiksel model, bölgesel kalibrasyon ve tau alanı projeksiyonu Python 3.11.9; kortikal indentasyon sonlu eleman analizi Abaqus/Explicit 2017. İnsan beyin geometrisi için 3D Slicer, yüzey düzeltmesi için Autodesk Meshmixer ve hacimsel ağ oluşturma için Altair HyperMesh kullanılmıştır.

Finansman: Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal, 2023.11365.PEX hibesi kapsamında “Biomechanics of Chronic Traumatic Encephalopathy: Exploring the potential of artificial intelligence and multiscale techniques” projesi; ayrıca İspanya Ministerio de Ciencia e Innovación tarafından finanse edilen PID2024-159285OB-I00 Proyectos de Generación de Conocimiento projesi.

Veri erişilebilirliği: Yazarlar çalışmanın özgün katkılarının makale içinde bulunduğunu ve ek soruların sorumlu yazara yöneltilebileceğini belirtmektedir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması olmadığını bildirmiştir.

Yazar katkıları: José González-Cabrero: kavramsallaştırma, veri kürasyonu, biçimsel analiz, araştırma, yazılım, doğrulama, görselleştirme ve ilk taslak. Carlos G. S. Cardoso: araştırma, metodoloji, yazılım, görselleştirme ve gözden geçirme/düzenleme. Inés Moreno-González: veri kürasyonu, araştırma, kaynaklar ve doğrulama. George A. Edwards III: veri kürasyonu, araştırma ve doğrulama. Ricardo J. Alves-de-Sousa: kavramsallaştırma, araştırma, danışmanlık, kaynaklar, doğrulama ve gözden geçirme/düzenleme.

Temel yöntemsel sınır: Fareden insana aktarım tam interspecies mekanik eşdeğerlik değildir. İnsan FE modeli lokal fare CCI geometrisini kortikal kalınlığa dayalı ölçekleme ile temsil eden translasyonel bir analojidir. Tau alanının mekânsal dağılımı insan histopatolojisiyle doğrudan doğrulanmamıştır.

Kaynak-içi denklem notu: Ana Denklem (4)'te yerel tau formülünde \(\alpha\) dış çarpanı bulunurken Ek Denklem (A15)'te bulunmamaktadır; ana Denklem (5) ve Ek Denklem (A16) ise yerel alan ortalamasını \(\alpha(1-e^{-Y_e})\)'ye eşitler. Bu gösterim farkı Verianla tarafından sessizce düzeltilmemiştir.